標靶藥物Niraparib用於卵巢癌之治療
徐秉裕1、陳柏穎2
1奇美醫療財團法人奇美醫院藥劑部、2台南市立醫院藥劑科
摘要
卵巢癌是美國第二常見的婦科惡性腫瘤，也是婦科癌症死亡的最常見原因，大多數卵巢惡性腫瘤屬於上皮性，其餘的來自其他卵巢細胞類型，個人或家族的乳癌病史被認為是卵巢癌的危險因素；此外，BRCA基因也已被證實與卵巢癌有關。卵巢癌的臨床表現可能是亞急性或急性，因此患者被診斷出時大都屬於第三期疾病。
Niraparib是一種多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑包括PARP-1和PARP-2，在美國已核准用於卵巢癌的維持性治療，同時針對接受第一線含鉑化療有完全或部分反應的卵巢癌病人，無論BRCA是否突變，使用niraparib的病人在無惡化存活期的表現上明顯優於未使用，此外治療引起的不良反應則需要劑量調整。
關鍵字： Niraparib、卵巢癌、PARP、BRCA、劑量調整
壹、前言
卵巢癌指在卵巢組織中形成的癌症，組織的細胞種類包括上皮細胞、生殖細胞與結締組織細胞，每一種細胞都可能發展成不同的腫瘤，其中以上皮卵巢癌最為常見。根據衛生福利部國民健康署公告之2016年癌症登記年報，當年度卵巢、輸卵管及寬韌帶惡性腫瘤發生個案數為1,507人，發生率與死亡率均排名女性第7位1。民國109年1月，衛生福利部核准一項新的標靶藥物niraparib可用於治療卵巢癌，雖然健保尚未給付，卻也替病人帶來新的治療曙光。
貳、卵巢癌簡介
一、病因2,3
雖然卵巢癌並沒有特別的發生原因，但醫學上仍發現可能會造成卵巢癌的危險因子：
(一) 荷爾蒙因素：未曾懷孕、不孕等。
(二) 年齡增長：55歲至64歲之間的婦女發病率最高。
(三) 肥胖。
(四) 抽菸。
(五) 家族病史：家族成員曾經罹患卵巢癌。
(六) 個人病史：曾罹患乳癌、子宮癌、大腸癌或直腸癌的婦女。
(七) 遺傳性：帶有BRCA1或BRCA2基因突變。
(八)
環境因素：石綿等物質，由陰道逆行至卵巢而使腹腔及骨盆腔長期曝露在致癌物質中，導致卵巢癌的發生。
二、症狀2,3
早期的卵巢癌大多沒有症狀，容易被忽視。部分病人可能出現以下症狀，但並不明顯，譬如腹脹、腸胃不適、食慾不振、頻尿、體重下降、月經不規律，或停經後忽然下體出血等。
三、診斷2,3
目前為止並沒有非常有效的篩檢方法但仍建議婦女每年應於子宮頸抹片檢查時進行骨盆腔的檢查，除此之外，也可以使用癌症指標CA-125的抽血檢查(約80％晚期卵巢癌和50％的早期卵巢癌患者的CA-125會升高但還是有一定比例患者的CA-125並沒有升高，故必須配合其他檢查和診斷方法)，此外超音波、電腦斷層、核磁共振以及X光檢查也可做為篩檢工具。
四、分期3
根據國際婦產科聯盟 (The International Federation of
Gynecology and Obstetrics; FIGO) 建議，卵巢癌可大致分成四期。
五、治療2
手術治療是非常重要的一環，手術中盡可能將腫瘤拿乾淨，包括網膜切除，淋巴摘除。這對於後續的治療非常重要，手術後的化學藥物治療也相當重要。因為化學藥物可以把殘存的癌細胞殺死或延長復發時間達到治療效果：
(一) 手術治療
主要治療方式之一，包括切除子宮和兩側卵巢、輸卵管和淋巴摘除。
(二) 放射線治療
放射線治療乃利用高能量放射線來破壞癌細胞，放射線從體外照射並聚焦在受癌症影響的區域，一般每週接受5天的治療，並持續數週。
(三) 化學治療
常用於卵巢癌的化療藥物為鉑金類(ciplatin、carboplatin)、紫杉醇類(paclitaxel、docetaxel)、gemcitabine等，其中又以paclitaxel
+ carboplatin 為標準治療組合。
(四) 標靶治療
標靶藥物在卵巢癌的治療上主要是扮演維持性治療的目的，即延長疾病的穩定期，延緩復發的時間。
1. Bevacizumab
是一種血管新生抑制劑，主要通過中和血管內皮生長因子，阻斷它和內皮細胞上的血管結合，減少腫瘤血管生成，使腫瘤組織無法獲得所需的血液、氧氣和其他養分，進而達到抗癌的效果。
2. Poly ADP-ribose polymerase
(多聚ADP-核糖聚合酶，PARP）抑制劑
PARP 抑制劑主要作用方式，是干擾癌細胞的DNA修復，若在具有BRCA1 /
BRCA2基因突變的腫瘤組織內將 PARP
功能加以抑制，癌細胞就沒有辦法自行修復，就會造成癌細胞死亡，目前這類的抑制劑有olaparib、niraparib、veliparib。
參、Niraparib於卵巢癌治療4,5
一、機轉4
Niraparib商品名為Niraparib，中文名為截永樂，是PARP抑制劑，可阻斷參與修復受損DNA的酶，藉由阻斷這種酶使得具有受損BRCA基因的癌細胞內的DNA無法被修復，進而發揮抑制癌細胞之效果。
二、使用劑量4
(一) 晚期卵巢癌之第一線維持治療
1. 病人體重低於77公斤或基期血小板數量低於150,000/μL，建議劑量為每日一次口服
200 mg (兩顆 100 mg 膠囊)。
2. 病人體重大於 (含) 77公斤(170英磅)且基期血小板數量高於 (含) 150,000/μL，建議劑量為每日一次口服300
mg (三顆 100 mg 膠囊)。
3. 對於晚期卵巢癌的維持治療，病人應在最近一次含鉑療法後12週內開始服用。
(二) 復發性卵巢癌之維持治療
1. 建議劑量是每日一次口服 300 mg (三顆 100 mg 膠囊)。
2. 病人體重低於77公斤或治療前基期血小板數量低於150,000/μL，可能有較高機會發生骨髓抑制，此類病人應密切監控骨髓功能。
3. 對於復發性卵巢癌的維持治療， 病人應在最近一次含鉑療法後 8 週內開始服用。
三、劑量調整4
(一) 不良反應的劑量調整
Niraparib平均半衰期為36小時，全身總清除率為16.2
L/h，若發生藥品不良反應時，可以考慮採用中斷治療、調降劑量或停藥等方式，請參考表一、二、三。
表一 不良反應的建議劑量調整
表二 非血液不良反應的劑量調整
表三 血液不良反應的劑量調整
(二) 肝功能不全病人
中度肝功能不全病人應降低起始劑量為每日一次 200mg，
並監測病人血液學毒性，如有必要則進一步調降劑量，重度肝功能不全安全性目前尚不清楚。
(三) 腎功能不全病人
輕度腎功能不全病人不須調整劑量，重度腎功能不全病人需接受血液透析的末期腎病病人，安全性目前尚不清楚。
四、藥物動力學4
平均半衰期為36小時，全身總清除率為16.2 L/h。
五、常見副作用4
最常見的副作用為骨髓造血不良症候群、急性骨髓性白血病、骨髓抑制、高血壓等。
六、其他使用注意事項4
(一) Niraparib可能對哺乳嬰兒產生嚴重不良反應，應告知授乳的女性，服用期間到最後一劑後1個月內，不可哺乳。
(二) Niraparib可能造成胎兒傷害，需告知有生育能力的女性，在治療期間直到最後一劑後至少6個月內，應採用有效的避孕措施。
七、Niraparib對於卵巢癌的治療效果6,7
2016年於新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of
Medicine），發表了一篇名為NOVA的第三期隨機雙盲對照試驗6，收錄對含鉑化療有反應的復發性表皮卵巢癌、輸卵管腫瘤或原發性腹膜癌的病人(n=533人)，在最後一次治療的
8 週內，以 2:1 的比例隨機分配至每日口服 300 mg niraparib或安慰劑，
持續治療直到疾病惡化或出現無法接受的毒性為止。符合收案條件的病人，依據 BRAC檢測的結果分成有BRCA突變(n=203)跟無BRCA突變(n=350)兩組。此試驗主要療效指標為中位數無惡化存活期(median
duration of progression-free survival，PFS)，試驗結果顯示，有BRCA突變組別，接受niraparib相較於安慰劑組之無惡化存活期(PFS)是有顯著差異(21
vs 5.5個月；p<0.0001)6；無BRCA突變組別，接受niraparib相較於安慰劑組之無惡化存活期(PFS)是有顯著差異(9.3
vs 3.9個月；p<0.0001)6，於是此篇研究的結論為復發性卵巢癌的病人，不論BRCA是否突變，接受niraparib治療後可以明顯延長無惡化存活期。
2019年於新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of
Medicine），發表了一篇名為PRIMA的第三期隨機雙盲對照試驗7，收錄接受第一線含鉑化療後達到完全或部分反應的病人
(n=733)，以
2:1的比例隨機分配接受niraparib或安慰劑治療。病人在完成第一線含鉑化療及手術後接受了隨機分配，隨機分配後的分層條件包括接受第一線含鉑療法時的最佳反應
(完全或部分反應)、是否接受術前輔助化療、BRCA是否突變。主要療效指標為無惡化存活期
(progression-free survival,
PFS)，PFS的統計檢定採依序階層的方式進行：先對BRCA陽性族群進行檢定，再對整體族群進行檢定。試驗結果顯示，有BRCA突變的族群其PFS
相較於安慰劑組可達到具統計顯著的改善(21.9 vs
10.4個月；p<0.0001)7，同時整體族群其PFS
相較於安慰劑組也可達到具統計顯著的改善(13.8 vs 8.2個月；p<0.0001)7。
八、 國內目前核可適應症及健保給付規定如下：
(一) 適應症8
1. 晚期卵巢癌之第一線維持治療
用於對第一線含鉑化療有完全或部分反應的晚期表皮卵巢癌、輸卵管腫瘤或原發性腹膜癌成年病人之維持治療。
2. 復發性卵巢癌之維持治療
用於對含鉑化療有完全或部分反應的復發性表皮卵巢癌、輸卵管腫瘤或原發性腹膜癌成年病人之維持治療，病人須對復發前含鉑化療有敏感性。
3. 治療曾接受三種以上化療之晚期卵巢癌
用於治療先前曾接受三種以上化療療程的晚期卵巢癌、輸卵管腫瘤或原發性腹膜癌成年病人。腫瘤必須為同源重組缺陷
(Homologous Recombination Deficient, HRD)
陽性，同源重組缺陷之定義為具有致病性或疑似致病性BRCA突變，或具基因體不穩定，且病人接受最近一次含鉑化療出現腫瘤反應後，至少六個月以上方產生疾病惡化。
(二)
健保給付規定9：(109/11/1、111/6/1、111/8/1、112/1/1、112/11/1)
PARP 抑制劑限用於卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌
1. 單獨使用於具下列所有條件的病患做為維持治療，限用兩年：
(1) 對第一線含鉑化療有治療反應後使用。
(2) 具germline or somatic BRCA 1/2致病性或疑似致病性突變。
(3) Stage III or IV disease
2. 須經事前審查核准後使用且每次申請之療程以6個月為限。
3. olaparib與niraparib僅能擇一使用，除因耐受不良，不得互換。
4.
niraparib使用時，體重大於(含)77公斤且基期血小板高於(含)15/uL，每日最多使用300mg；體重小於77公斤或基期血小板低於15萬/uL，每日最多使用200mg。
肆、結論
PARP 抑制劑主要作用方式是干擾癌細胞的DNA修復，若在具BRCA基因突變的腫瘤組織內將
PARP
功能加以抑制，癌細胞就沒有辦法自行修復，就會造成癌細胞死亡。研究數據顯示，有BRCA基因突變的卵巢癌患者使用PARP
抑制劑有顯著的療效，但近幾年的研究也陸續顯示，就算沒有這類基因突變的病人使用 PARP
抑制劑相較於沒有使用，也可以獲得不錯的療效，如此一來也提供卵巢癌病人有更多的治療選項可以嘗試，對於治療成效也會有所助益。
Niraparib for Ovarian Cancer
Ping-Yu Hsu1, Po-Ying Chen2
1Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center
2Department of Pharmacy, Tainan Municipal
Hospital
Abstract
Ovarian cancer is the second most common
gynecologic malignancy and the most common cause
of gynecologic cancer death in the United
States. The majority of ovarian malignancies are
epithelial; the remainder arise from other
ovarian cell types. Several ovarian cancer
susceptibility genes have been identified,
primarily BRCA1, BRCA2. A personal or family
history of breast cancer has been associated
with increased ovarian cancer risk. The clinical
presentation of ovarian cancer may be either
subacute or acute. The majority of patients have
stage III disease.
Niraparib, a highly-selective, potent
poly(ADP-ribose) polymerase(PARP)-1and PARP-2
inhibitor, is approved in the USA for the
maintenance treatment of adult patients with
ovarian cancer. In conclusion, the duration of
progression free survival in patients with
platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer was
significantly longer in the niraparib group than
in the placebo group, regardless of the presence
or absence of BRCA mutations. Moreover, dose
adjustment for niraparib is required for adverse
reactions.
參考資料：
1. 衛生福利部國民健康署癌症登記報告
https://www.hpa.gov.tw/Pages/TopicList.aspx?nodeid=269
2. Jelovac D, Armstrong DK. Recent progress in
the diagnosis and treatment of ovarian cancer.
CA Cancer J Clin 2011;61:183-203.
3. Zeppernick F, Meinhold-Heerlein I. The new
FIGO staging system for ovarian, fallopian tube,
and primary peritoneal cancer. Arch Gynecol
Obstet 2014;290:839-842.
4. 仿單
5. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al:
Niraparib maintenance therapy in
platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N
Engl J Med 2016;375:2154-2164.
6. Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et
al: Niraparib in patients with newly diagnosed
advanced ovarian cancer. N Engl J Med
2019;381:2391-2402.
7. Scott LJ. Niraparib: first global approval.
Drugs 2017;77:1029-1034.
8. 西藥、醫療器材、特定用途化妝品許可證查詢.衛生福利部食品藥物管理署
https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001.aspx
9. 衛生福利部中央健保保險署/藥品給付規定/第九節抗癌瘤藥物/9.85
https://www.nhi.gov.tw/ch/cp-7593-ad2a9-3397-1.html
通訊作者：徐秉裕／電子信箱：gemzartwtw@gmail.com
