急性肝紫質症治療

盧柏先¹、蔡慈貞²

¹林口長庚紀念醫院藥劑部、²林口長庚紀念醫院臨床藥學科

摘要

急性肝紫質症是一類罕見的遺傳疾病，肝臟血基質生物合成途徑酶因遺傳基因缺陷，導致具有神經毒性的前驅物胺基乙醯丙酸（δ-aminolevulinic acid, ALA）與膽色素原（porphobilinogen, PBG）累積，破壞神經系統，產生急性發作、慢性表現和長期併發症，急性發作所引起的腹痛為急性肝紫質症最常見的表現。治療包括避免使用可能會惡化紫質症的藥物或接觸環境因素，並且及早給予hemin治療，大多數有症狀的病人一生中只有數次發作，但少數頻繁發作則對其生活品質產生強烈負面影響，givosiran可以經由核醣核酸干擾，導致胺基乙醯丙酸合酶1（aminolaevulinic acid synthase 1, ALAS1）mRNA降解，已證實可以有效治療急性肝紫質症。

關鍵字： 急性肝紫質症、acute hepatic porphyria、紫質症、porphyria、hemin、givosiran
 

壹、前言

急性肝紫質症（acute hepatic porphyria, AHP）為四個血基質（heme）生合成異常的罕見遺傳性疾病所組成，包含最常見的急性間歇性紫質症（acute intermittent porphyria, AIP）、異位型紫質症（variegate porphyria, VP）、遺傳性糞紫質症（hereditary coproporphyria, HCP）以及一種非常罕見，目前文獻中報導不到十二例的ALAD缺乏紫質症（5-aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria, ADP）^1,2。

肝臟中血基質經過八道酵素步驟完成（如圖一），並進一步用於肌紅蛋白、cytochrome P450s等生合成，其中胺基乙醯丙酸合酶1（ALAS1）是第一個同時也是最重要的限速酵素，四種AHP基因缺陷導致其相對應酵素活性降低，使具有神經毒性的前驅物ALA與PBG累積，損害神經細胞，產生中樞、周邊和自主神經系統相關症狀。

圖一 血基質合成與相關之急性肝紫質¹

 

貳、臨床表現與檢驗

急性發作是急性肝紫質症的重要表現，九成病人會出現劇烈、瀰漫性腹痛。亦可能出現噁心、虛弱、高血壓、心搏過速、低鈉血症與精神狀態變化。如未及時治療或長時間接觸觸發因素，還可能出現癲癇、譫妄、癱瘓、永久性神經損傷或死亡。

四種AHP急性發作臨床表現相似，當中以AIP及ADP缺乏紫質症較為嚴重，VP和HCP則在光暴露的皮膚如手部、前臂出現水泡³。有超過65%出現影響日常活動和生活品質的慢性症狀，如嚴重慢性疼痛、焦慮、情緒障礙、疲勞、睡眠障礙和肌肉無力。長期併發症包括肝細胞癌、肝硬化、慢性腎臟疾病、周邊神經病變。

生化檢驗可以幫助AHP診斷，急性發作時尿液或血漿中的ALA和PBG多上升。檢驗最佳時機為急性發作期間或發作後不久。尿液中高濃度且無色的PBG，於光照下會漸漸凝聚轉變成紅棕色的紫質複合物。ALA與PBG具有高靈敏度和特異性。一旦檢驗結果顯示為AHP，可進一步進行全基因定序，如鑑定出家族致病性變異，應對一等親屬進行基因檢測²。

參、處理與治療藥物

有症狀AHP於多數國家與地區盛行率約為5/100,000¹，大約90%症狀性病人為女性，發病年齡多介於15歲至50歲，月經開始前或停經後很少發作。多數有症狀病人一生中僅經歷過1次或少數幾次急性發作。與其他酵素缺乏疾病不同，AHP雖然酵素活性降低但不一定會發作，通常需要加上如環境因素影響，如荷爾蒙、禁食、節食、低碳水化合物飲食、酒精、吸煙、壓力、感染以及藥物等，使身體對血基質需求增加，調升ALAS1 mRNA與蛋白表達¹。

急性肝紫質症治療，主要是通過降低肝臟ALAS1活性以減少ALA、PBG和紫質。處理第一步應避免其他觸發環境因素與避免使用任何可能惡化紫質症的藥物（porphyrinogenic drugs），尤其是口服避孕藥、巴比妥類、磺胺類藥物和其他誘導肝細胞色素P450藥物等（安全和不安全藥物清單可以透過網路查詢，如American Porphyria Foundation：https://porphyriafoundation.org/drugdatabase/以及European Porphyria Network：www.porphyria-europe.com），針對感染給予適當治療。每日攝取適量蛋白質、脂肪和碳水化合物以提供足夠熱量，保持體重穩定。因禁食會誘導peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1-α表達⁴，進而調升ALAS1表達，而葡萄糖可以作為5-ALAS1轉錄的下調因子。於急性發作期間，高量葡萄糖輸注（大約高達300-600克/天）可減少前驅物產生並減緩症狀，不過輸注期間應留意可能會產生的低鈉血症。

疼痛是AHP主要和具有挑戰性症狀，急性發作可以使用嗎啡作為鎮痛藥物，癲癇發作應謹慎處理，許多抗癲癇藥物如barbiturates、phenytoin、carbamazepine與valproic acid，在AHP屬於使用禁忌。可以考慮使用magnesium sulfate、benzodiazepines與levetiracetam等相對安全選擇之藥物⁵。此外高血壓、心搏過速及噁心、嘔吐等胃腸道症狀應適當選擇藥物治療。

一、Human hemin

Hemin製劑主要有兩種，皆為急性神經發作的標準一線治療藥物。作用機轉為透過外源性補充直接改善heme缺乏，並回饋抑制降低肝臟ALAS1表達，減少紫質和其他前驅物合成。兩種藥物對於肝臟ALAS1抑制作用相當⁶，也都被證實較葡萄糖更為有效，在嚴重急性發作不應延誤hemin給予。

表一 Hemin製劑差異⁷

在台灣，衛生署已經公告heme arginate為適用罕見疾病防治及藥物法之藥品，適應症為治療肝臟型紫質症（急性間歇性紫質症、異位型紫質症、遺傳性紫質症）之急性發作⁸，建議劑量為每天3mg/kg，連續施打四日，每日使用劑量以不超過250mg，症狀緩解取決於過量ALA和PBG消除，通常需48-72小時，然而神經系統症狀恢復可能會有很大差異。即早開始治療可使ALA和PBG正常化、改善症狀與降低長期神經系統併發症的風險，其給藥方式為靜脈輸注給藥，主要併發症是血栓性靜脈炎，經由大靜脈導管輸注或與白蛋白一起輸注可以降低對靜脈刺激減少風險。

Hemin製劑於1970年代初首次使用並且於1983年上市，相關研究多為小型隨機試驗、病例系列研究和病例報告，結果多顯示hemin可以有效加速急性發作恢復時間，且藥物不良反應風險偏低。

早期一項評估及早給予heme arginate對於急性發作效果的研究，包含24位AHP病人與51次連續急性發作，住院24小時內接受每次250 mg或3 mg/kg治療，該研究顯示所有病人對heme arginate均有反應，腹痛或非腹痛持續2.5天，於第一次heme arginate輸注後，開始停用鴉片類藥物為2.8天。且尿液中PBG與ALA分別降至治療前16.2%與11.6%，唯一藥物不良反應是一名病人出現中度血栓性靜脈炎⁷。

2006年一個包含111名病人及305次急性發作的開放性試驗，其中有40位接受預防性輸注，結果顯示hemin對73%病人的發作有效，當中20%病人所使用劑量低於急性發作建議劑量，以hemin預防輸注超過1個月的31名病人中，有68%後續不再需要以hemin治療急性發作。該研究分析多數藥物不良反應多與疾病表現相關，並且以急性發作使用較為常見⁹。2014年一項包含108名急性紫質症病人的研究，四分之三病人腹痛和其他症狀得到改善，以0-10分量表（0分為最無效，10分為最有效）評估預防急性發作有效性，相較於葡萄糖的4.4分，hemin為7.9分¹⁰。

儘管hemin製劑可有效改善急性發作的臨床症狀，不過有3-8%病人會經歷頻繁發作（定義為每年發作4次以上），其臨床處理仍具有挑戰性。2021年一篇長期觀察性研究，5位AIP病人於15年時間，每週接受3mg/kg heme arginate預防性輸注，可以有效減少急性發作的頻率與嚴重度，年發作率從11.82次降至2.23次。每次發作所使用劑量從2.81劑/發作降低至1.39劑/發作。治療期間，肝、腎功能保持穩定，最常見併發症是port- A導管相關感染，未發生其他併發症或安全問題¹¹。

二、Givosiran

Givosiran（Givlaari^®）為第二個商業化的核醣核酸干擾（RNA interference, RNAi）藥物，結構包含對ALAS1有特異性序列的合成雙股RNA，以及trivalent N-acetyl-galactosamine（GalNac）結合，GalNac與肝細胞上唾液酸糖蛋白受體具有高度親和力和特異性，且該受體幾乎僅見於肝細胞，當藥物進入體內後會選擇性地與受體結合進入肝細胞，雙股RNA會被核糖核酸內切酶加工成小干擾核醣核酸，並與ALAS1 mRNA結合，導致後者降解¹²。Givosiran在獲得孤兒藥優先審查和突破性治療指定後，2019年獲得美國食品藥物管理局核准用於治療成人急性肝紫質症，2020年歐洲藥品管理局則核准用於成人以及12歲及以上青少年急性肝紫質症¹²。台灣衛生福利部也於同年新增認定givosiran為「適用罕見疾病防治及藥物法之藥物品項」，適應症為「適用於治療成人急性肝紫質症（AHP, acute hepatic porphyria）」¹³。

Givosiran的有效性和安全性在三期ENVISION臨床試驗¹⁴及延續研究¹⁵進行了評估，顯示每月皮下注射一次givosiran 2.5mg/kg，可以有效較低急性發作次數，並且降低尿液中ALA與PBG，相關藥物不良反應多以輕度為主（噁心、疲勞和注射部位反應），但也可能造成肝臟和腎臟相關藥物不良反應，使丙胺酸轉氨酶（Alanine Transaminase, ALT）或血清肌酸酐升高¹⁴。

美國胃腸病協會（American Gastroenterological Association, AGA）治療指引目前僅對已經生化和基因證實為頻繁發作AHP病人建議使用givosiran，同時考量安全數據有限，不建議用於懷孕或計劃懷孕的女性，並且使用應監測ALT、血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血清肌酸酐、同半胱胺酸（homocysteine）、血液澱粉酶（amylase）與解脂酶（lipase）²。

肆、結論

急性肝紫質症處理應避免使用任何可能惡化紫質症藥物或接觸其他環境因素，並及早補充hemin直接改善heme缺乏，givosiran為核醣核酸干擾藥物，產生ALAS1 mRNA降解，已證實可有效治療急性肝紫質症。

Treatment of Acute Hepatic Porphyria

Po-Hsien Lu¹, Tzu-Cheng Tsai²

¹Department of Pharmacy, Linkou Chang Gung Memorial Hospital

²Department of Clinical Pharmacy, Linkou Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Acute hepatic porphyria is a rare genetic disease. Genetic defects in the heme biosynthetic pathway lead to the accumulation of neurotoxic precursors ALA (δ-aminolevulinic acid) and PBG (porphobilinogen), which damage the nervous system, resulting in acute attacks, chronic manifestations, and long-term complications. Abdominal pain caused by acute attack is the most common manifestation of acute hepatic porphyria. Management includes avoiding the use of porphyrinogenic drugs or exposure to environmental factors that may worsen porphyria, and giving hemin therapy early. Most symptomatic patients have only a few episodes in their lives, but a few frequent episodes have a strong negative impact on their quality of life. Givosiran can lead to the degradation of ALAS1 (aminolaevulinic acid synthase 1) mRNA through ribonucleic acid interference, which has been proved to be effective in the treatment of acute hepatic porphyria.

參考資料：

1. Bonkovsky HL, Dixon N, Rudnick S: Pathogenesis and clinical features of the acute hepatic porphyrias (AHPs). Mol Genet Metab. 2019;128(3):213-18.
2. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, et al: AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology. 2023;164(3):484-91.
3. Marcacci M, Ricci A, Cuoghi C, et al: Challenges in diagnosis and management of acute hepatic porphyrias: from an uncommon pediatric onset to innovative treatments and perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):160-169.
4. Handschin C, Lin J, Rhee J, et al: Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell. 2005;122(4):505-15.
5. Souza PVS, Badia BML, Farias IB, et al: Acute Hepatic Porphyria: Pathophysiological Basis of Neuromuscular Manifestations. Front Neurosci. 2021;15:715523-35.
6. Sood GK, Anderson KE: Acute intermittent porphyria: Management, UpToDate, Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. (Accessed on May 14, 2022.)
7. Mustajoki P, Nordmann Y: Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med. 1993;153(17):2004-8.
8. 罕見疾病藥物資料庫暨線上通報系統
https://www.pharmaceutic.idv.tw/prescription-view/Human-Hemin (更新日期：2022/10/31)
9. Anderson KE, Collins S: Open-label study of hemin for acute porphyria: clinical practice implications. Am J Med. 2006;119(9):801 e819-24.
10. Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, et al: Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from porphyrias consortium. Am J Med 2014;127: 1233-41.
11. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic Heme Arginate Infusion for Acute Intermittent Porphyria. Front Pharmacol. 2021;12:712305-13.
12. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on Givosiran as a Treatment Option for Adults with Acute Hepatic Porphyria: Design, Development, and Place in Therapy. Drug Des Devel Ther. 2022;16:1827-45.
13. 罕見疾病藥物資料庫暨線上通報系統https://www.pharmaceutic.idv.tw/prescription-view/Givosiran (更新日期：2022/10/31)
14. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289-01.
15. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int. 2022;42(1):161-72.


通訊作者：盧柏先／電子信箱：lu8888g@gmail.com