新型降血壓藥發展現況之探討
王建贏、康竣崴、江柏宏、李銘嘉
新北市立聯合醫院藥劑科
摘要
高血壓是全球重要的公共衛生問題之一，傳統降血壓藥物對頑固性高血壓病人效果不佳，因此，新型降血壓藥物如baxdrostat和aprocitentan備受矚目。Baxdrostat是一種選擇性醛固酮合成酶CYP11B2抑制劑，可以降低醛固酮生合成而不影響皮質醇（cortisol）濃度。第二期臨床試驗BrigHTN結果顯示baxdrostat能顯著降低頑固性高血壓病人的收縮壓而且具有良好的安全性。然而，另一個第二期試驗HALO結果顯示baxdrostat對血壓控制不佳的病人療效並不顯著，推測可能與試驗中病人的服藥配合度不佳有關，事後分析顯示對於服藥配合度良好的病人，baxdrostat仍具有顯著降低收縮壓的效果，但仍需進行更大的臨床試驗來證實。
Aprocitentan是一種每日一次口服的雙重內皮素受體拮抗劑，具有降低血壓和減少器官損傷潛力。第三期臨床試驗PRECISION結果顯示，aprocitentan能在4周內顯著降低收縮壓，並維持療效達48周，且在特定族群（如老年病人、巨量白蛋白尿和慢性腎臟病第3-4期病人）中，aprocitentan的療效尤為明顯。此外，aprocitentan也顯示具有潛在的器官保護力，能減少病人尿液白蛋白/肌酸酐的比值。在試驗期間，aprocitentan的耐受性良好，最常見的不良事件為輕度至中度水腫或體液滯留，主要出現在治療的前4周。
綜合以上臨床試驗結果，新型降血壓藥物baxdrostat和aprocitentan顯示出良好的療效和安全性。然而，未來仍需有更大型的臨床試驗來進行確認，並進一步探討兩種藥物在不同病人群體中的適應症、最佳治療策略以及與其他降壓藥物的併用和長期治療效果。新型降血壓藥物的研究進展為頑固性高血壓病人帶來了新的治療希望，有助於提高病人的生活質量和降低心血管疾病風險，為病人帶來更多的治療選擇。
關鍵字：
頑固性高血壓、Baxdrostat、Aprocitentan、ET-1、Aldosterone
壹、 前言
高血壓是導致殘疾和死亡的主要危險因素之一，也是全球重要的公共衛生問題1。儘管近年來高血壓研究有顯著進展，並且許多有效的降血壓藥物得到了廣泛應用，但高血壓的患病率依然持續上升1。此外，約有10-15%的病人罹患頑固性高血壓（resistant
hypertension, RH），其定義為即使使用至少三種不同類別的降血壓藥物（包含利尿劑），仍無法達到治療目標值1,
2。
RH的成因在大多數情況下尚不明確，可能是由多種因素共同導致的結果，如遺傳、腎素-血管收縮素-醛固酮系統（renin–angiotensin–aldosterone
system, RAAS）和交感神經系統的過度活躍、體液滯留、內皮細胞功能異常（endothelial
dysfunction）和生活方式等3。無法有效控制的血壓是心血管疾病風險的重大因素之一，容易導致器官損傷，如心衰竭、中風、缺血性心臟病和腎衰竭，因此需要積極治療2。然而，在過去15年間未再有新類別的降血壓藥物獲得批准，使得臨床上RH的治療選擇相當受限1。
近年來，一些新型降血壓藥物研究和開發已陸續受到關注，例如選擇性的醛固酮合成酶抑制劑baxdrostat和雙重內皮素受體拮抗劑aprocitentan等藥物。本文將回顧關於這些新型降血壓藥物的文獻，對其機轉、藥物特性、臨床試驗及未來的研究方向進行介紹。
貳、 Baxdrostat
一、 機轉與藥物特性
儘管服藥配合度不佳可能是導致RH的其中一個因素，但越來越多的證據表明，RH是高血壓的一種亞型，由於其發病機制，此類病人對常規藥物的反應較差4。
醛固酮分泌增多是導致RH的因素之一，約有20%的RH病人同時患有原發性高醛固酮血症（primary
aldosteronism），因此靶向醛固酮系統的策略的引起的極大關注5。
這些策略可以透過阻止醛固酮與礦質皮質激素受體（mineralocorticoid
receptor, MR）結合或通過抑制醛固酮合成酶（aldosterone synthase,
AS）來降低醛固酮的產生。MR拮抗劑已被用於高血壓數十年，如spironolactone和eplerenone。基於PATHWAY-2試驗4的結果，併用spironolactone對RH的效果較其他降高血壓藥物佳，目前主要指引也建議spironolactone作為RH的第四線治療藥物4-6。然而，spironolactone與高血鉀症有關，其非特異性也會導致與雌激素和黃體素受體的結合，引起雌激素效應，造成spironolactone的使用受限。除了MR拮抗劑外，另一種策略則是針對醛固酮的合成步驟進行阻斷。醛固酮的合成受到AS中CYP11B2的催化，這種酵素會催化11-deoxycorticosterone進一步轉化為醛固酮，是合成過程的速率限制步驟。然而，科學家發現第一個AS抑制劑osilodrostat存在非選擇性抑制皮質醇合成的問題，因為皮質醇的合成是由另一種酶CYP11B1所催化，與CYP11B2有高達93%的相似度，因此開發選擇性的AS也遇到不少阻礙5,
6。
Baxdrostat是新型的非類固醇選擇性CYP11B2小分子抑制劑，臨床前研究和第一期試驗指出，baxdrostat針對CYP11B2與CYP11B1相比，有更高度的選擇性（選擇比為100:1），因此能競爭性的抑制CYP11B2，同時保留皮質醇的合成5,
7。
二、 臨床試驗結果(表一)
表一 Baxdrostat臨床試驗結果
(一) 第二期BrigHTN試驗6
BrigHTN試驗是一項多中心、安慰劑對照的隨機分派試驗，血壓在130/80
mmHg或以上且使用至少三種降血壓藥物（包含利尿劑）穩定劑量治療的RH病人，275名病人被隨機分配到baxdrostat
0.5 mg組、1 mg組、2 mg組或安慰劑組，每日服用一次，持續12周。主要終點為所有baxdrostat組別與安慰劑組在第12周時的收縮壓（systolic
blood pressure, SBP）變化。該研究共有248名病人完成試驗，在2 mg、1
mg、0.5 mg和安慰劑組，SBP變化分別-20.3 mmHg、-17.5
mmHg、-12.1 mmHg和-9.4 mmHg，呈劑量依賴性。與安慰劑組的SBP差異，2
mg組為-11.0 mmHg（95% confidence interval [CI]:
-16.4 to -5.5; p<0.001），1 mg組為-8.1 mmHg（95% CI:
-13.5 to -2.8; p=0.003），
0.5mg組則未達顯著差異。此外，在整個試驗過程中，所有baxdrostat組的血清皮質醇濃度均未降低，並與安慰劑組之間沒有顯著差異。安全性方面，試驗期間未發生死亡事件和與baxdrostat相關的嚴重不良事件。有2名病人因baxdrostat導致血鉀濃度升高至6.0
mmol/L或以上，但在停藥及再次使用後未再發生。
(二) 第二期HALO8
在2023年3月的ACC(American College of
Cardiology)會議上，Bhatt博士發表了第二期臨床試驗HALO的數據。該試驗納入了已使用1或2種降血壓藥物，如ACEi（angiotensin
converting enzyme inhibitor）或ARB（angiotensinⅡreceptor
blocker）、ACEi/ARB加thiazide類利尿劑或ACEi/ARB加CCB（calcium
channel blocker）治療達到最大耐受劑量但血壓仍未受到控制（平均坐姿SBP
≥140mmHg）的病人。經過2至4周的導入期（run-in
period）評估病人的服藥配合度後，共有249名病人被納入試驗：64名接受安慰劑，63名接受0.5mg的baxdrostat，62名接受1mg的baxdrostat，以及60名接受2mg的baxdrostat。
該試驗的主要結果是治療8周後的平均坐姿SBP與試驗開始時相比的變化，次要結果包括舒張壓（diastolic
blood pressure, DBP）、醛固酮和腎素濃度的變化。結果顯示治療8周後，不同劑量的baxdrostat與安慰劑組相比在平均坐姿SBP變化方面並無顯著差異。安慰劑組的平均坐姿SBP變化為-16.2
mmHg，0.5 mg組為-17.0 mmHg（與安慰劑差異：-0.8，p = 0.720），1
mg組為-16.1 mmHg（與安慰劑差異：0.1，p = 0.963），2 mg組為-20.0
mmHg（與安慰劑差異：-3.8，p = 0.100）。
另外，與安慰劑組相比，三種劑量的baxdrostat均顯著降低了血清醛固酮濃度，1
mg組的血漿腎素活性顯著增加（p= 0.013）。Bhatt博士表示，這些變化較BrigHTN試驗中觀察到的要少，可能顯示HALO試驗中受試者的服藥配合度較差。此外，儘管藥錠數量紀錄顯示服藥配合度大於95%，但在第8周時，2mg劑量組中有36%的受試者血漿baxdrostat濃度低於0.2
ng/mL，這些訊息表明受試者未完全配合藥物治療。而事後分析顯示，對於使用2mg劑量且服藥配合度高的病人，其平均坐姿SBP比安慰劑組顯著降低了7.9mmHg（p<0.01），因此baxdrostat仍具有對抗RH的潛力，但未來需要進行更大型的臨床試驗來確認這一結果。
在安全性方面，baxdrostat的耐受性良好，僅有6名病人出現試驗關注的不良事件，其中4名病人出現高血鉀/血鉀增加（3名在2mg組，1名在1mg組），1名病人出現低血壓（在0.5mg劑量組），以及1名病人出現低血鈉症（在2mg組）。這些病人在暫停治療（4例）或停止治療（2例）後症狀均獲得改善。
以上BrigHTN和HALO試驗，由於收納的族群不同與試驗結果的差異，突顯了需要進行更大型研究的必要性。目前第三期臨床試驗正在進行中，試驗收納RH病人及控制不佳的高血壓病人（即穩定使用兩種高血壓藥物仍無法達到目標值）。主要試驗終點為12周與基線對照的平均坐姿收縮壓並追蹤54周的不良反應發生率，以進一步探討最適合的目標族群。
參、 Aprocitentan介紹
一、 機轉與藥物特性
RH的治療除了醛固酮系統外，其他可能的新治療目標是內皮素系統。內皮素-1（endothelin-1,
ET-1）為血管內皮細胞合成的胜肽（有21個氨基酸），是一種強效的血管收縮劑，同時也會引起神經荷爾蒙（neurohormonal）和交感神經激活、醛固酮合成和分泌增加、血管肥厚和重塑、纖維化以及內皮功能障礙9。ET-1在容積和鹽類依賴型高血壓中扮演重要的角色，而此型態常見於RH病人9,10。ET-1的作用位置有兩處，一是會與平滑肌細胞上的ETA和ETB兩種受體結合，引起血管平滑肌收縮，另一處是會與內皮細胞上的ETB受體結合以激活內皮細胞釋放一氧化氮引起血管平滑肌舒張作用11，但在包括高血壓在內的許多病理情況下，內皮細胞上的ETB受體不再引起血管舒張，同時血管中
ETB受體上調會進一步導致血管收縮9。同時，ET-1 還通過ETA和ETB受體誘導炎症、纖維化和增生等作用，進而導致終端器官損傷9。阻斷ET-1受體已在多種高血壓模型中證明有效，尤其是在低腎素/鹽依賴類型的高血壓9。此外，雙重阻斷ETA/
ETB受體拮抗劑也已證實相較於選擇性阻斷ETA受體拮抗劑，血管舒張效果更好且較不易發生血管通透性（vascular
permeability）增加及體液滯留等問題9, 12。
Aprocitentan是一種每日一次口服的ETA/ ETB雙重內皮素受體拮抗劑（endothelin
receptor antagonist, ERA），其ETA/ ETB拮抗能力比為1:16，半衰期為44小時，且具有較少的藥物交互作用13,14。Aprocitentan是macitentan的活性代謝物，而macitentan是一種被批准用於治療肺動脈高壓的ERA藥物。在aprocitentan的第二期試驗中15，平均坐姿
SBP <180或平均坐姿DBP <110 mmHg的病人隨機分配每日服用aprocitentan
5, 10, 25, 50 mg或lisinopril 20
mg或安慰劑持續8周，結果顯示10至25mg提供了良好的降血壓效果且較低的液體滯留。因此，12.5mg和25mg的劑量被選擇用於後續第三期的PRECISION試驗，旨在研究aprocitentan對於頑固性高血壓病人的短期降血壓效果及其持續性。
二、 臨床試驗結果
(一) 第三期PRECISION試驗10
PRECISION試驗收納了730位符合標準的病人並在4週的導入期內給予固定劑量的複方製劑（amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
5/160/25 mg或10/160/25 mg）。四周後血壓仍高的病人被隨機分派為aprocitentan
12.5 mg組（n=243）、aprocitentan 25 mg（n=243）組和安慰劑組（n=244），進行為期4週的治療（第一階段）。待第一階段結束後，第4至36周病人均繼續接受aprocitentan
25 mg的治療（第二階段）。最後，第36至48周，病人再次被隨機分派為aprocitentan
25 mg組和安慰劑組，進行為期12週的治療（第三階段）。
1、 在第一階段（0-4周），704名（96%）完成了試驗，使用aprocitentan
12.5mg和25mg達到了主要終點，使用4周後相對於安慰劑，兩種aprocitentan劑量組均顯著降低了自動化診間（automated
office）SBP（12.5mg組與安慰劑組相比，差異為-3.8 mmHg [97.5%
CI: -6.8 to -0.8，p = 0.0042]，25mg組的差異為-3.7 mmHg
[97.5% CI: -6.7 to -0.8，p = 0.0046]）。
2、
在第二階段（4-36周），613人（87%）完成了試驗，所有病人每天接受25mg的藥物治療32周，那些在第一階段中已經接受aprocitentan治療的病人維持了SBP降低的程度。
3、
在第三階段（36-48周），577人（94%）完成了試驗，614名病人(1位為第二階段已退出試驗誤被納入)被重新隨機分配接受aprocitentan
25mg或安慰劑，結果顯示安慰劑組病人的SBP明顯升高，與aprocitentan組相比存在顯著差異（5.8
mm Hg，95% CI 3.7 to 7.9，p < 0.0001）。
以上結果顯示，與安慰劑相比，aprocitentan在治療的第4周就能夠降低血壓，而且療效能夠在48周的治療期間持續維持。值得注意的是在次族群分析中，aprocitentan
25mg的使用在老年病人（年齡≥ 75歲）、巨量白蛋白尿（尿液白蛋白/肌酸酐比值>
300mg/g）和慢性腎臟病第3-4期（估算腎小球過濾率[estimated
Glomerular filtration rate，eGFR]15至<60
mL/min/1.73m2）中，SBP在第4週顯著降低，而這些族群往往也是血壓較難控制的族群。安全性方面，aprocitentan的耐受性良好。最常見的不良事件是輕度（9%）至中度（18%）水腫或體液滯留（2%），主要出現在治療的前4周，導致7名病人停止治療。在試驗期間，總共發生了11例因治療引起的死亡，但研究人員認為這些死亡均與aprocitentan無關。
此外，aprocitentan也展現了減少器官損傷的潛力，在試驗開始時，研究參與者中有37％表現出微量或巨量白蛋白尿的現象。在雙盲的第一階段中，接受12.5mg和25mgaprocitentan治療的病人，尿液白蛋白/肌酸酐比值有顯著的降低，分別降低了28％和31%，而安慰劑則增加了5%；這種抗蛋白尿效果在慢性腎臟病第3-4期的病人中似乎更明顯。
肆、 總結與未來研究方向
綜合以上結果，新型降血壓藥物baxdrostat和aprocitentan在治療RH時，具有良好的療效和安全性。這對於已經接受傳統降血壓藥物治療但仍無法有效控制血壓的病人來說是一個重要的突破。在將這兩種藥物廣泛應用於臨床之前，需要進行更大型的臨床試驗以確認這些結果。未來的研究也應進一步探討：
一、兩種藥物在不同病人群體中的效果和最佳治療策略，如在疾病的更早期使用是否有益處而不限於RH病人。
二、與其他降血壓藥物的合併使用和長期治療效果。例如，探討這些新藥與現有降血壓藥物的協同作用，可能有助於提高療效，降低副作用，並為病人提供更加安全、有效的治療方案。
三、進行更長期的研究以探討長期使用的安全性與療效的持續性，確保病人能夠持續受益。
新型降血壓藥物的研究進展為頑固性高血壓病人帶來了新的治療希望，有助於提高病人的生活質量和降低心血管疾病風險，為高血壓病人帶來更多的治療選擇。
Current Status of Novel Antihypertensive Drugs
Development
Jian-Ying Wang, Jyun-Wei Kang, Po-Hung Chiang,
Ming-Chia Lee
Department of Pharmacy, New Taipei City Hospital
Abstract
Hypertension is one of the important global
public health issues. Typical antihypertensive
medications have poor efficacy in patients with
resistant hypertension, therefore, new
antihypertensive medications such as baxdrostat
and aprocitentan have attracted much attention.
Baxdrostat is a selective CYP11B2 aldosterone
synthase inhibitor that can lower the
aldosterone synthesis without affecting the
cortisol concentration. The results of the phase
II clinical trial BrigHTN indicated that
baxdrostat significantly reduced systolic blood
pressure in patients with resistant hypertension
and had a good safety. However, another phase II
trial HALO indicated that baxdrostat was not
significantly effective in controlling blood
pressure. This result may be attributed to the
poor medication adherence of the patients in the
trial. Post-hoc analysis showed that baxdrostat
still had a significant effect on reducing
systolic blood pressure in patients who had a
better medication adherence, but larger clinical
trials are still needed to confirm this.
Aprocitentan is a once-daily oral dual
endothelin receptor antagonist that has the
potential to lower blood pressure and reduce
organ damage. The results of the phase III
clinical trial PRECISION presented that
aprocitentan significantly reduced systolic
blood pressure within 4 weeks and maintained its
efficacy for up to 48 weeks, especially in
specific populations such as elderly patients,
those with massive albuminuria and chronic
kidney disease stages 3-4. In addition,
aprocitentan also showed potential
organ-protective effects by reducing the ratio
of urinary albumin/creatinine in patients.
During the trial, aprocitentan had a good
tolerability, with the most common adverse
events being mild to moderate edema or fluid
retention, mainly occurring in the first 4 weeks
of treatment.
In summary, the new antihypertensive
medications, baxdrostat and aprocitentan, have
shown the good efficacy and safety. However,
larger clinical trials are still needed to
confirm these results, and further exploration
is required on the indications, optimal
treatment strategies, combination with other
antihypertensive medications, and long-term
treatment effects among different patient
populations.
The research progress of new antihypertensive
medications brings new treatment hope for
patients with resistant hypertension, which can
improve their quality of life and reduce the
risk of cardiovascular diseases, providing more
treatment options for patients with
hypertension.
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hypertension through BrigHTN and PRECISION. Nat
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通訊作者：李銘嘉／電子信箱：ymkbaz60@gmail.com
