根除幽門螺旋桿菌的新武器－Vonoprazan

蕭皓云¹、張惠淇¹、周鈴泰²

¹衛生福利部台中醫院藥劑科、²衛生福利部台中醫院肝膽腸胃科

摘要

過去治療幽門螺旋桿菌感染的方式，一般使用氫離子幫浦抑制劑(Proton-pump inhibitor, PPI)搭配抗生素的組合進行殺菌。在服藥順從性高的情況下，根除率均可大於80%。但是，無論使用何種藥物組合，都必須考慮當地抗生素抗藥性、基因多型性對氫離子幫浦抑制效果的差異、病人對抗生素藥物的接受度，以及多重用藥的問題。未來，新機轉鉀離子競爭性酸抑制劑Potassium-Competitive Acid Blockers(P-CABs)將在台灣上市。單一藥物vonoprazan (Vocinti^®)除了提供與胃酸分泌相關的疾病更多的藥物選擇外，與抗生素合併的組合包裝(Co-packaged)Voquezna^TM，更能改善幽門螺旋桿菌根除藥物組合中的多項限制。本文將簡要介紹幽門螺旋桿菌感染，並探討新藥vonoprazan與PPI的差異，最後統整vonoprazan在各種幽門螺旋桿菌根除藥物組合中的效力。

關鍵字： 鉀離子競爭性酸抑制劑、P-CABs、Vonoprazan、幽門螺旋桿菌、CYP2C19多型性、幽門螺旋桿菌組合療法

壹、 胃幽門螺旋桿菌治療簡介

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)已經被證實會造成慢性胃炎，長期的發炎將導致胃腺體破壞及胃黏膜萎縮、胃酸下降及胃內菌相變化，進而產生胃黏膜腸上皮化生(Gastric Intestinal Metaplasia)，最終導致胃癌¹。 幽門螺旋桿菌感染是一種常見的胃部疾病，歷史可以追溯到1982年，澳大利亞科學家Barry Marshall和Robin Warren在胃部發現了這種細菌，並於2005年獲得了諾貝爾生理醫學獎。幽門螺旋桿菌主要的傳染途徑為經口傳染，家庭成員互相傳染(飲食傳染)，其他包括糞口、生殖道口傳染都曾經被報導過¹。

胃潰瘍初期不易透過症狀區別是否有幽門螺旋桿菌感染，2022年胃幽門螺旋桿菌篩檢指引指出，針對罹患胃癌高風險的民眾，應積極提供篩檢，以降低風險，篩檢陽性者接受除菌治療來預防胃癌具有成本效益²。幽門螺旋桿菌感染檢驗方法包括非侵襲性檢測法及侵襲性檢測法；非侵襲性檢測法如（血清抗體檢測法、碳13呼氣試驗、糞便幽門桿菌抗原）。血清抗體檢測可以檢測人體是否產生與幽門螺旋桿菌相關的抗體，若有抗體表示過去曾經感染或現在正感染幽門桿菌。碳-13呼氣試驗是醫院最常用來偵測幽門螺旋桿菌的方法，通過測定人體呼出碳-13/二氧化碳比例，判斷是否存在幽門螺旋桿菌。侵襲性檢測法經由內視鏡切片的方法進行快速尿素酶試驗或組織學檢查來得知是否感染幽門桿菌，也可進行細菌培養以了解其對於抗生素的抗藥性。胃部黏膜活檢是一種侵襲性的檢測，需經由內視鏡切片送檢方式，了解是否感染幽門螺旋桿菌。以上方式的敏感性、特異性皆在90%以上，可根據不同情況調整檢測方式³。

幽門螺旋桿菌感染的治療是採用氫離子幫浦抑制劑及抗生素合併治療，以根除菌株為主要目的。根據2022年胃幽門螺旋桿菌篩檢指引，第一線藥物建議包括鉍劑或非鉍劑四合一療法及三合一治療，非鉍劑療法如：含clarithromycin的三合一療法、四合一(PPI, clarithromycin, amoxicillin及metronidazole)，若具盤尼西林過敏者應使用含鉍劑四合一(PPI, bismuth subsalicylate, metronidazole, tetracycline)組合療法，治療期間需服用10-14天不等⁴。胃酸抑制劑是幽門螺旋桿菌感染治療的重要輔助藥物，可增加抗生素對幽門螺旋桿菌的殺菌率，並減少治療期間的不適症狀⁵。

貳、 Potassium-Competitive Acid Blockers (P-CABs)與PPI的比較

在根除幽門螺旋桿菌的藥物組合中，胃酸抑制劑是核心成分。抗生素藥物在高酸鹼值具有較佳的穩定性和生體可用率，進而提高根除效果。研究顯示，clarithromycin的殺菌效力受胃酸pH值的影響，pH值7.4時最強，pH值為5.0時最弱，pH值為6.8居中⁶。目前的標準療法PPI每天兩次給予，無法穩定地將胃酸控制在4.0以上，可能導致根除效果受限。除了藥物動力學的限制外，PPI與多種常見的慢性病藥物產生交互作用。此外，CYP2C19多型性的患者使用PPI治療時，會影響PPI代謝形成活性代謝物的快慢，這樣的現象會對於胃內pH值的維持有很大的影響，因此需要特別注意多重用藥和CYP2C19多型性的患者⁷。

胃酸抑制劑新機轉，鉀離子競爭性酸抑制劑(P-CABs)如表一所示，不需要在酸性環境下代謝成活性產物，平均半衰期達到7.7小時，優於PPI的1-2小時，抑制胃酸藥效快，因肝臟代謝酵素不同，相較PPI不易與其他藥物產生交互作用⁸。機轉上，PPI為不可逆作用在H+/K+-ATPase上⁹，P-CABs則是可逆性抑制鉀離子通道¹⁰，如圖一所示。針對幽門螺旋桿菌感染的治療方案，可以考慮這些新興的治療方式，以提高根除效果和治療成功率。

表一 PPI與P-CABs兩大類機轉藥物比較

圖一 PPI與P-CABs機轉圖與藥物特性比較^9,10


參、 P-CABs與PPI針對幽門螺旋桿菌根除的效果差異

P-CABs 的幽門螺旋桿菌根除效果研究，多是以相對於PPI的一線、二線、三線藥物組合進行比較。在一個隨機、雙盲、多中心臨床試驗中，作者將650位受試者平均分配進vonoprazan及lansoprazole搭配第一線三合一藥物組合(Amoxicillin 750mg, Clarithromycin 200mg or 400mg)的兩組人中，主要試驗終點為碳13呼氣試驗。在第一線藥物治療組合的根除效率中，vonoprazan組為92.6%(95% CI 89.2% to 95.2%)，lansoprazole組為75.9%(95% CI 70.9% to 80.5%)，差異16.7%(95% CI 11.2% to 22.1%)，顯示vonoprazan組別較優(P<0.0001)，由研究數據中得知vonoprazan在根除率達不劣性標準¹¹。其他文獻比較vonoprazan組合與PPI組合，在第一線藥物治療的根除效率上，多數指出vonoprazan組合的根除率優於PPI藥物組合，數據呈現如表二^{12, 13}。

表二 Vonoprazan與PPI在幽門螺旋桿菌第一線三合一療法的根除效力比較^{12, 13}

根除幽門螺旋桿菌的藥物治療組合，除了第一線PPI + amoxicillin + clarithromycin外，也有多篇根據不同藥物組合的根除效力比較。在Kiyotoki的研究中¹³，比較vonoprazan + amoxicillin 750mg + metronidazole 250mg組合(VAM)與三種不同PPI(lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole) + amoxicillin 750mg + metronidazole 250mg組合(PAM)的根除效力，試驗終點利用幽門螺旋桿菌血清抗體檢測、快速尿素酶檢驗、碳13呼氣試驗判斷幽門螺旋桿菌根除情況。在VAM組別中，治療意向分析(intention-to-treat，ITT)的根除率為80.5%(95% CI=74.6-85.6%, n=216)，而符合計劃族群分析(per-protocol, PP)分析為82.4% (95% CI=76.6-87.3%, n=211)，相對於PAM組別中的81.5% (95% CI=74.2-87.4%, n=146) 以及 82.1% (95% CI=74.8-87.9%, n=145)並無顯著差異。相對於amoxicillin及clarithromycin能與PPI產生協同效應，metronidazole屬於DNA標定的抗生素，不會因改變胃內環境的酸鹼值而增強metronidazole的殺菌效果，導致vonoprazan胃酸抑制效果雖優於PPI，卻無法增加根除效力。vonoprazan與PPI作為第二線藥物組合的其他研究文獻如表三所示。

表三 Vonoprazan與PPI在幽門螺旋桿菌第二線含metronidazole之三合一療法的根除效力比較¹³

肆、 Vonoprazan複方新藥Voquezna^TM介紹

VoqueznaTM是一種組合包裝產品¹⁴，目前有Voquezna^TM Triple Pak^TM (vonoprazan 20mg錠劑、amoxicillin 500mg膠囊與clarithromycin 500mg錠劑)三種成分藥品，及Voquezna^TM Dual Pak^TM (vonoprazan 20mg錠劑與amoxicillin 500mg膠囊)兩種成分藥品，目前美國食藥署(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 核可適應症限於成人幽門螺旋桿菌感染的治療。Triple Pak療程，每天服用兩次，餐前或餐後皆可，連續服用14天，Dual Pak療程則分別是vonoprazan每天兩次，amoxicillin每天三次，飯前或飯後皆可，連續服用14天。當腎功能嚴重不全時（eGFR < 30mL/min），應避免使用Voquezna^TM。使用Voquezna^TM時，應注意三種成分各自的交互作用與副作用¹⁵。Triple PakTM中的兩種抗生素可能會導致腹瀉，但通常在療程結束後腹瀉會自動緩解，Clarithromycin可能導致QT間距延長。曾經對amoxicillin和clarithromycin過敏，則應避免使用Voquezna^TM。使用Voquezna^TM應遵守醫師的處方及指示，以確保治療的有效性和安全性。

伍、結語

幽門螺旋桿菌感染是胃癌的風險因子之一，如何將幽門螺旋桿菌進行篩檢並藥物根除，是重要的課題。PPI併用抗生素的組合是目前主要的治療方式。因抗生素的抗藥性、胃酸抑制劑的胃酸抑制效力及多重用藥等問題，都會影響根除的效果。Voquezna^TM作為一種vonoprazan與抗生素的組合包裝產品，具有作用更迅速且維持治療濃度的時間更久、較少藥物交互作用等優點，且相較於PPI藥物組合，臨床數據顯示vonoprazan組合在幽門螺旋桿菌感染根除效果的不劣性，甚至有更好的療效。未來若能在國內上市，能為幽門螺旋桿菌感染的治療提供多一種選擇。

The New Weapon for H.pylori Eradication-Vonoprazan

Hao-Yun Hsiao¹, Hui-Chi Chang¹, Ling-Tai Chou²

¹Department of Pharmacy, Taichung Hospital, Ministry of Health and Welfare

²Division of Gastroenterology, Taichung Hospital, Ministry of Health and Welfare

Abstract

For the past few decades, the standard drug regimens for Helicobacter pylori (H. pylori) eradication was proton pump inhibitors (PPIs) in combination with antibiotics. Regardless of different regimen used, the eradication rate was over 80% when medication adherence was high. However, the success of treatment depends on various factors, including local antibiotic resistance, genetic polymorphisms affecting PPI efficacy, patient acceptance of antibiotics, and the challenges of polypharmacy. A new class of gastric acid inhibitor called Potassium-Competitive Acid Blockers (P-CABs) was. Vonoprazan (Vocinti®) is the first-in-class medication approved by TFDA in 2019. The new mechanism of action Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CABs) not only provides more options for diseases related to acid secretion but also, when packaged with antibiotics as VoqueznaTM, can overcome several limitations of current H. pylori eradication regimens. This article briefly introduces H. pylori infection, explores the differences between vonoprazan and PPIs, and summarizes the effectiveness of vonoprazan in various H. pylori eradication regimens.

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14. Product information: VoqueznaTM
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通訊作者：蕭皓云／電子信箱：hyhsiao860918@gmail.com