腎性貧血新曙光Daprodustat的簡介

劉玉晴¹、吳驊穆²、吳俊男¹、李建瑩^1,3、蕭鈞百⁴

¹中山醫學大學附設醫院藥劑科、 ²臺中榮民總醫院核醫科

³中山醫學大學藥理學科、⁴大里仁愛醫院藥劑科

摘要

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)最常見的併發症之一，對病人的生活品質和預後有重大影響。腎性貧血盛行率會隨著CKD的進展而逐漸提高，貧血程度也會愈趨嚴重。一般認為主要肇因於腎臟產生的紅血球生成素(erythropoietin, EPO)不足。目前治療腎性貧血的方法包括使用紅血球生成素刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents, ESA)、鐵劑的補充和輸血。有臨床試驗長期追蹤，在使用高劑量ESA將血色素提升到接近正常範圍(13 g/dL)時，會增加慢性腎臟病病人心血管事件、腦中風與死亡的風險。近年來，缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs)是一種新興的腎性貧血治療方法。此類藥物可以穩定缺氧誘導因子，進而刺激內生性EPO的合成，可以有效治療慢性腎臟病相關貧血。Daprodustat(Jesduvroq)是第一個被美國食品藥物管理局(FDA)於2023年2月核准上市的HIF-PH inhibitors，第3期臨床試驗結果表明其效果不遜色於ESA，本篇將綜述此藥物的臨床治療資訊。

關鍵字： Chronic kidney disease、Renal Anemia、Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors、HIF-PHIs、daprodustat

壹、前言

腎性貧血(renal anemia)是慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease, CKD)最常見的併發症之一，主要肇因於腎臟產生的紅血球生成素(erythropoietin, EPO)不足¹。腎性貧血不但會造成病患住院率增加、還會增加心血管事件發生和死亡的風險。腎性貧血的定義為：18歲以上男性與非懷孕女性的血紅素(Hemoglobin, Hb)濃度分別小於13g/dl與12g/dl¹。當腎功能逐漸衰退時，貧血的盛行率會逐漸提高，約58.8-79.2%第4期CKD病人有貧血問題，當進展到第5期CKD時，貧血比率超過90%^1,2。由於紅血球和Hb下降，會讓病人感到頭暈、疲倦、喘等症狀，而導致生活品質低落。因此，嚴重CKD或接受透析的病人，都需要接受貧血治療。

治療腎性貧血重點在於改善病人的生活品質或減少輸血頻率²。目前治療腎性貧血的方法包括使用紅血球生成素刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents, ESA)、鐵劑的補充和輸血^1-3。治療腎性貧血之血紅素維持於11.5 -12 g/dL之間³ (血比容：33-36%)。而補充紅血球生成素製劑是目前改善CKD病人貧血的主要方式。有臨床試驗長期追蹤，在使用高劑量ESA將Hb提升到接近正常範圍(13 g/dL)時，會增加慢性腎臟病病人心血管事件、腦中風與死亡的風險^1,2,4。建議所有CKD病人均不應以ESA來維持血紅素值在13g/dL以上²。

近年來，缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs)是一種新興的腎性貧血治療方法^3,4，也可稱為HIF穩定劑(HIF stabilizers)，學名的字尾多為~dustat。此類藥物可以穩定缺氧誘導因子，進而刺激內生性EPO的合成。可以有效治療慢性腎臟病相關貧血。Daprodustat是第一個被美國食品藥物管理局(FDA)於2023年2月1日核准上市的HIF-PH inhibitors。本篇將綜述此藥物的臨床治療資訊。

貳、 Daprodustat(Jesduvroq)

一、適應症和用法劑量

FDA核准適應症是用於治療接受透析至少四個月的成年人因CKD引起的貧血^5,6，不建議用於非透析病人的腎病貧血。每日口服一次，可隨餐或空腹服用，有5種劑量(1mg、2mg、4mg、6mg、8mg)，每日最大推薦劑量是24mg。給藥起始劑量需依照病人血紅素、肝功能與其他治療等因素作調整^5,6。

(一) 對於未接受過ESA治療的CKD病人

建議起始劑量是依病人Hb數值調整。Hb<9g/dL，每日一次4mg；Hb≥9 to ≤10，每日一次2mg；Hb>10每日一次1mg。

(二) 對於從ESA轉換為daprodustat的CKD病人

建議起始劑量是基於原本使用ESA的劑量來替換。
開始治療後和每次劑量調整後，第一個月需要每2週監測一次Hb，然後每4週監測一次。如果Hb數值超過12 g/dL時，應中斷daprodustat治療。

二、藥理機轉和藥物動力學

Daprodustat是HIF-PH1,2,3可逆性抑制劑(reversible inhibitors) ⁷，對HIF-PH具有≥ 1000倍的選擇性^4,8。其作用機轉為抑制HIF-PH，阻斷prolyl hydroxylase形成低氧環境，可以防止HIF被降解，使得HIF能持續活化，從而產生更多的內生性EPO並隨後誘導紅血球生成，改善腎性貧血。

口服後容易被人體吸收，在健康受試者中，給藥後約1-4小時達到最高血中濃度 ^7,8。單次給藥後，在10-100mg的劑量範圍內，daprodustat呈現線性的藥物動力學特徵(linear pharmacokinetics) ⁸。在給藥後6-8小時左右內生性EPO會開始增加⁵。絕對生物利用率(Bioavailability)為65%。蛋白質結合>99%，分布體積(volume of distribution, Vd)約14.3L^7,8。在體外試驗，daprodustat主要由CYP2C8(95%)和CYP3A4(5%)代謝，血漿平均排除半衰期(elimination half-life)約為1-4小時，其代謝物主要通過尿液(21%)和糞便(74%)排除^7,8。

參、臨床研究及安全性

FDA是基於daprodustat的3期臨床試驗結果(表二)^9,11，核准它的新藥申請(new drug application, NDA)。ASCEND-D研究(NCT02879305)⁹和ASCEND-ND研究(NCT02876835)¹⁰都是採隨機、全球多中心、開放性、主動對照試驗，評估daprodustat之療效和安全性。兩個研究的主要療效指標都是觀測基準值與評估期間的血紅素之平均變化(評估期Hb數值：自第28週至第52週之平均值)，比較daprodustat的療效和首次發生的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event, MACE，含任何原因死亡、非致死性心肌梗塞或非致命性中風)不劣性(non-inferiority)於ESA。不劣性臨界值(margin)分別為Hb水平自基準值差異-0.75g/dL和MACE風險比(hazard ratio, HR)小於1.25。

表二 Daprodustat的臨床試驗^9,10

ASCEND-D研究⁹收納的CKD病人至少接受過4個月的透析治療，Hb數值介於8-11.5 g/dL。共有2,964位病人納入試驗，以1:1的方式隨機分配到daprodustat組(n=1,487)或ESA組(n=1,477)。其中，接受血液透析病人，每日口服daprodustat (n=1,316)或靜脈注射epoetin-α(n=1,308)，而腹膜透析病人，每日口服daprodustat (n=171)或皮下注射darbepoetin-α(n=169) ¹⁰。病人平均年齡57歲，其中57%為男性，67%為高加索人，16%為黑人，12%為亞洲人¹⁰。兩組Hb水平基準值分別為10.35±0.97g/dL和10.39±0.98g/dL。結果顯示⁹，daprodustat組的Hb水平平均變化為0.28±0.02g/dL，而ESA組則是0.10±0.02g/dL。兩組差異0.18(95%CI:0.12-0.24, P<0.001)。Daprodustat組符合預定不劣性臨界值，Hb水平自基準值變化沒有減少超過0.75g/dL。接受血液透析或腹膜透析的病人其結果相似。在中位數為2.5年的後續追蹤中、daprodustat組25.2%(n=374/1487)的病人和ESA組26.7%(n=394/1,477)的病人出現MACE(HR:0.93; 95%CI:0.81-1.07, P<0.001)。Daprodustat組HR小於1.25，也符合預定的不劣性臨界值。與ESA組相比，daprodustat組的鐵調素(hepcidin)水平下降，總鐵水平(Total iron levels)略有增加，但使用ESA時則沒有。兩組病人發生其他不良反應的百分比也相似。最常見副作用(≥ 5%)包括高血壓、血栓性血管事件、腹痛、頭暈和過敏反應¹⁰。

ASCEND-ND研究¹¹收納的CKD病人則是未接受過透析治療。以1:1的比例隨機分組，每日口服daprodustat (n=1,937)或皮下注射darbepoetin-α(n=1,935)。臨床試驗為期至少六個月追蹤。兩組Hb水平基準值相似。結果顯示¹¹，daprodustat組的Hb水平平均變化為0.74±0.02g/dL，而darbepoetin-α組則是0.66±0.02g/dL。兩組差異0.08(95%CI:0.03-0.13, P<0.001)。Daprodustat組符合不劣性臨界值。在中位數為1.9年的後續追蹤中，daprodustat組19.5%的病人和darbepoetin-α組19.2%的病人出現MACE(HR:1.03; 95%CI:0.89-1.19, P=0.005)，HR也符合預定的不劣性臨界值。兩組病人發生其他不良反應的百分比也相似。

肆、安全性和注意事項

最常見副作用包括高血壓、血栓性血管事件、腹痛、頭暈和過敏反應^5-7。因此，跟ESA一樣，daprodustat禁用於無法控制的高血壓病人。在藥物交互作用方面^5-7，由於daprodustat有95%透過CYP2C8代謝。當與CYP2C8抑制劑一起使用時，可能會增加其血中濃度。因此，與強效CYP2C8抑制劑(gemfibrozil)是禁忌，不可一起使用。與中效CYP2C8抑制劑(clopidogrel)可以一起使用，但需要將建議起始劑量減半使用，起始劑量是1mg則不必再減半，並隨時監測Hb並調整劑量。與CYP2C8誘導劑(rifampin)一起使用時，可能會減少其血中濃度，導致療效不足。因此，當與CYP2C8誘導劑開始使用或停止使用時，需監測Hb並調整劑量。中度肝功能不全者(Child-Pugh B)，需要將建議起始劑量減半使用，起始劑量是1mg則不必再減半。肝功能不全者(Child-Pugh C)，則不建議使用^6,7。腎功能不全者病人，不需要調整劑量。關於對孕婦的影響^6,7，目前沒有足夠研究可以確認daprodustat對胎兒是否存有不良影響(出生缺陷、流產)，所以不建議懷孕婦女使用。同理，因沒有足夠證據顯示，daprodustat是否會分泌於乳汁中，故不建議授乳婦女使用。FDA也對daprodustat發出了黑框警告(Black Box Warning) ^6,7，提醒注意相關的死亡、心肌梗塞、中風、靜脈栓塞(Venous Thromboembolism)和血管通路血栓(Thrombosis of Vascular Access)形成的風險增加。

伍、總結

貧血是 CKD 病人常見的併發症之一，隨著CKD進展，貧血問題也隨之浮現。若未積極加以矯正，可能出現頭暈、疲倦、喘等症狀，更會影響預後及生活品質。因此補充鐵劑及紅血球生成素製劑是目前改善CKD病人貧血的主要方式。然而，過度提升Hb (≧13 g/dL)時，反而增加心血管疾病的發生率與死亡的風險。Daprodustat為缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑(HIF-PHIs)，是一種新興的腎性貧血治療方法，也是美國FDA目前唯一批准的HIF-PHIs。臨床數據證實，daprodustat增加CKD 病人血紅素效果不亞於紅血球生成素製劑，能口服投予，免去針劑注射之苦。具有優勢與高度藥物服從性。Daprodustat期望成為CKD貧血病人提供一種便利的口服治療新選項。

The Introduction of Daprodustat in the Treatment of Renal Anemia

Yu-Ching Liu¹, Hua-Mu Wu², Chun-Nan Wu¹, Chien-Ying Lee^1,3, Chun-Pai Hsiao⁴

¹Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital

²Department of Nuclear Medicine , Taichung Veterans General Hospital

³Department of Pharmacology, Chung-Shan Medical University

⁴Department of Pharmacy, Jen-Ai Hospital, Taichung

Abstract

Anemia is a common complication of chronic kidney disease (CKD) and has a significant impact on patients' quality of life and prognosis. The prevalence of anemia increases with CKD progression. The development of anaemia is largely attributed to the decreased production of renal erythropoietin (EPO) and other factors including iron deficiency, reduced erythrocyte survival duration and inflammation. For the past three decades, erythropoiesis-stimulating agents (ESA) in conjunction with iron supplementation has been the mainstay of treatment for anemia in chronic kidney disease. Although ESAs are well-established and highly efficacious treatment, clinical trials demonstrated that the use of ESAs with a high hemoglobin (Hb) target(≥13 g/dL) was associated with increased risk of cardiovascular and thromboembolic events as well as mortality. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PHIs), an orally active small molecule, is a new drug type apporved for anemic CKD patients. They stimulate endogenous erythropoietin production via HIF activation and thereby induce erythropoiesis. Daprodustat is one of the orally administrated small-molecule HIF-PH inhibitors, leading to an increase in erythropoietin production, which is regulated by HIF. The phase 3 clinical trials demonstrated that it effects were noninferior to ESAs. In this article, we have summarized the mechanism, clinical application, and clinical trials of daprodustat in the treatment of renal anemia.

參考資料：

1. 台灣慢性腎臟病臨床診療指引更新版_初稿。台灣腎臟醫學會
https://tsnorgtw.gitbook.io/2022_taiwan_chronic_kidney_disease_clinical_guidelines/
2. 2015台灣慢性腎臟病臨床診療指引。苗栗：財團法人國家衛生研究院，2015/9:p90, p390-400.
3. Kile M, Sudchada P.: Current treatment practices for anemia in patients with chronic kidney disease and future opportunities with hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors: a narrative review. Int Urol Nephrol. 2021; 53(2):283-290.
4. Ishii T, Tanaka T, Nangaku M.: Profile of Daprodustat in the Treatment of Renal Anemia Due to Chronic Kidney Disease. Ther Clin Risk Manag. 2021; 17:155-163.
5. Beninger P.: Daprodustat. Clin Ther. 2023; 45(5):480-481.
6. Daprodustat. Am J Health Syst Pharm. 2023; 80(11):639-642.
7. IBM Micromedex® DRUGDEX®(electronic version).
8. Dhillon S.: Daprodustat First Approval. Drugs. 2020; 80(14):1491-1497.
9. Singh AK, Carroll K, Perkovic V, et al: Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med. 2021; 385(25):2325-2335.
10. Product Information: Jesduvroq®
11. Singh AK, Carroll K, McMurray JJV, et al: Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Not Undergoing Dialysis. N Engl J Med. 2021; 385(25):2313-2324.



通訊作者：蕭鈞百／電子信箱：cshd117@csh.org.tw