慢性心衰竭藥物治療的新發展

廖文聰¹、蔡敏鈴^1,2

¹中山醫學大學附設醫院藥劑科、²中山醫學大學視光系

摘要

Vericiguat是一種新型口服可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（Soluble Guanylyl Cyclase Stimulators），不需依賴一氧化氮可直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶進而增強環鳥苷酸cyclic guanosine monophosphate (cGMP) 的濃度，cGMP可使周邊血管、冠狀動脈和肺血管舒張、抑制平滑肌增殖等作用。vericiguat對於慢性心衰竭且接受標準療法的患者可降低因心臟衰竭所引起心血管死亡及導致住院的風險。

關鍵字： vericiguat、心衰竭、Soluble Guanylyl Cyclase Stimulators、cGMP

壹、前言

2022年全球約有6400萬人患有心衰竭，在75歲以上的人群中發病率約10％¹。低收縮分率的心臟衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）的特徵是心臟在收縮階段其射出血液的能力受損，在美國大約40％~50％的心臟衰竭患者屬於HFrEF²。繼2016年慢性心衰竭的治療導入了新的治療藥物機轉，血管收縮素受體及腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor–neprilysin inhibitor）簡稱（ARNI）之後，美國食品藥物管理局於2021年1月20日又核准了心臟衰竭藥物vericiguat，它是口服給藥的水溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（Soluble Guanylyl Cyclase Stimulators），使用對象為因心臟衰竭住院或需門診靜脈注射利尿劑治療的病患，可減少有症狀且射出分率（ejection fraction）低於45％的成年人，因心臟衰竭所引起心血管死亡及導致住院的風險²。

貳、HFrEF類型心衰竭病理簡介

引起慢性心衰竭常見的原因：包括冠狀動脈疾病、高血壓、心房顫動、感染等最終造成心肌收縮效能不彰所引起。當心衰竭時交感神經系統及腎素-血管收縮素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldasterone system）會被活化導致血管動脈壓上升，雖然暫時可以抬升因心衰竭所造成的低血壓，但長期下來卻會造成左心室心肌的纖維化及心室擴大和變形，最終造成心臟收縮無力¹。

參、心衰竭的定義和分類

根據美國心臟科醫學會對心衰竭的定義為當心室充填或射出血液出現功能性或結構性的損害而出現病症時即為心衰竭。並將心衰竭分期如表一³。

表一 心衰竭的分期

肆、慢性心衰竭的藥物治療³

治療方面可根據病人的分期給予不同的建議

一、stage A

有高血壓的患者應該服用治療指引所建議的藥物將收縮壓控制在130mmHg舒張壓80mmHg以下，在SPRINT試驗中發現將收縮壓控制在120mmHg以下比控制在140mmHg以下可減少38％心衰竭事件的發生並可減少23％的死亡率³。有糖尿病並有心血管疾病高風險因子的患者需用sodium glucose cotransporter 2 inhibitor（SGLT2i）來預防因心衰竭的住院率。另外運動、體重控制、均衡的飲食及避免吸菸都可減少心衰竭的發生。定期做Natriuretic peptides (NPs) biomarker中的brain (or B-type) NP (BNP)檢驗，若數值≥50 pg/ml則建議做進一步的追蹤治療。

二、stage B

Left ventricular ejection fraction（LVEF）≤40%的患者需用ACEI或beta blockers來預防心衰竭的症狀及死亡率。若同時有心肌梗塞且無法忍受ACEI的副作用則改用ARB。若患者有急性冠心病（acute coronary syndrome）心肌梗塞及LVEF ≤40%則可使用beta blockers來降低死亡率。LVEF <50%時應避免使用thiazolidinediones及nondihydropyridine calcium channel blockers它們會增加心衰竭的風險。

三、stage C, D

對於有水腫或充血性心衰竭的患者可先用loop 利尿劑，而thiazide類利尿劑可用在有高血壓及輕度水腫病人，或和loop利尿劑併用於對loop 利尿劑無反應的患者。對於 HFrEF且有心衰竭症狀的患者可先使用ARNi藥物來治療，若無法使用時則改用ACEi類藥物，若對ACEi類有咳嗽或神經性水腫（angioedema）等副作用而無法忍受時則改用ARB類藥物來治療，可減少心衰竭的致病率和死亡率。另外下列三種beta blockers如bisoprolol、carvedilol、 sustained-release metoprolol succinate，鹽皮質激素受體拮抗劑（Mineralocorticoid Receptor Antagonists）中的spironolactone和eplerenone，SGLT2i，及非裔美國人使用 hydralazine 和isosorbide dinitrate 亦可減少心衰竭的致病率和死亡率。在已達最佳GDMT（guideline-directed medical therapy）外的額外治療藥物如ivabradine、digoxin、omega-3 PUFA（850–882 mg of eicosapentaenoic acid [EPA] and docosa hexaenoic acid [DHA]）、因服用ARNi造成高血鉀所服用的potassium binders、及sGC刺激劑的vericigunt皆可減少心衰竭的住院率及心血管的死亡³。

伍、水溶性鳥苷酸環化酶刺激劑

一氧化氮-水溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷酸（nitric oxide (NO)-soluble guanylate cyclase（sGC）-cyclic guanosine monophosphate (cGMP)）對心血管系統的調節具有至關重要的作用。sGC由兩個同源的α和β亞基組成，每個亞基有四個區域，包含中央Per-ARNT-Sim (PAS)結構域，N端血紅素一氧化氮(H-NOX)結構域，催化（CAT）環化酶結構域和捲曲螺旋（CC）結構域。 當NO在身體與β亞基的H-NOX 結構域上的血紅素結合可使sGC部分活化並可讓三磷酸鳥苷（GTP）轉化為cGMP。cGMP可作為第二信使或透過作用於多個下游目標，例如 PDE，對於心衰竭患者具有多種潛在的益處，包括降低心肌硬化、纖維化和心肌肥大的進展及減低心臟重塑，降低動脈收縮及血管硬化，降低腎臟對鈉和水分的滯留增加腎臟血管血流。在病理狀態下，血紅素會被氧化成三價狀態，導致 sGC喪失結合NO的能力並造成血紅素與sGC的親和力降低並且容易被破壞⁴。口服可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑vericiguat可直接結合並刺激 sGC增加cGMP的產生。迄今已經有許多化合物可來增強sGC的活性，世界衛生組織統一為所有此類化合物加上“-ciguat”字尾。這些化合物被分類為活化劑（activators）或刺激劑（stimulators）。 活化劑可以和具有或沒有血紅素的 sGC 結合並直接活化它，適用於sGC功能因氧化而受損的情況。刺激劑可以與含血紅素的sGC結合，適合sGC功能正常，但NO濃度低的狀況。 vericiguat是一種刺激劑可以透過自行催化或與 NO 協同作用達到活化sGC的目的⁴。

陸、臨床研究

在VICTORIA這項三期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，總共納入5050名慢性心衰竭（紐約心臟協會分級 II 級、III 級、或 IV）且心臟射出分率低於45%的患者，vericiguat 2519人安慰劑2515人，這些患者除了服用心衰竭治療指南的藥物外並隨機分配每天服用一次10毫克 vericiguat或安慰劑。主要試驗終點為因心血管原因死亡或首次因心衰竭住院。在10.8個月的時間裡，vericiguat 組2526個患者中有897例（35.5%）而安慰劑組2524 名患者中有972名（38.5%）發生了試驗終點事件（風險比(Hazard Ratio；HR)，0.90；95% 信賴區間（CI）0.82 至0.98；P=0.02）。vericiguat 組691名患者（27.4%）和安慰劑組747名患者（29.6%）因心衰竭住院（HR，0.90；95% CI，0.81至1.00）。vericiguat組414名患者（16.4%）和安慰劑組 441 名患者 (17.5%)因心血管原因死亡（HR，0.93；95% CI，0.81至1.06）。因任何原因死亡和首次因心衰竭住院vericiguat 組有957名患者（37.9%）和安慰劑組 1032 名患者（40.9%）（HR，0.90；95% CI，0.83至0.98；P=0.02）。副作用方面，vericiguat 組有9.1%而安慰劑組有7.9% 的患者出現症狀性低血壓（P=0.12），vericiguat組中有4.0%和安慰劑組有3.5% 的患者發生暈厥（P=0.30）^5.6.7。

柒、結論

人口老化使得高血壓及心血管疾病的發生率增加，心衰竭更會讓身體器官血液灌流不足而造成頭暈水腫等症狀，vericiguat可增強cGMP的訊息傳遞來達到減低心臟重塑，降低動脈收縮及血管硬化等作用，可在其他心衰竭標準治療藥物之外提供加乘或協同的效果，降低患者的住院率和死亡率。但需注意的是此藥物不建議使用在懷孕婦女，用於具有生育能力的女性時需在治療開始前確認沒有懷孕才可使用。

New Development of Drugs for Chronic Heart Failure

Wen-Tsung Liau¹, Min-Ling Tsai²

¹Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital

²Institude of Medicine, Chung Shan Medical University

Abstract

Vericiguat is a new type of oral soluble guanylyl cyclase stimulators (Soluble Guanylyl Cyclase Stimulators), does not need to rely on nitric oxide can be directly stimulated soluble guanylyl cyclase and thus enhance cyclic guanosine monophosphate (cGMP) concentration.Vericiguat can be used in patients with chronic heart failure who are receiving standard therapy. cGMP can relax peripheral blood vessels, coronary arteries and pulmonary vessels, inhibit smooth muscle proliferation, etc. vericiguat can reduce mortality and hospitalization rates in patients with chronic heart failure who are receiving standard therapies.
 

參考資料：

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Heart_failure
2. https://www.biospace.com/article/merck-and-bayer-win-fda-approval-for-heart-failure-drug/
3. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines
4. Xia, J., Hui, N., Tian, L., Liang, C., Zhang, J., Liu, J., & Wang, K. (2022). Development of vericiguat: The first soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator launched for heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Biomedicine & Pharmacotherapy, 149, 112894.
5. Špinar, J., Špinarová, L., & Vítovec, J. (2021). Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Vnitrni Lekarstvi, 67(3), 180-182.
6. 蔡念慈、吳奕璋：vericiguat用於低收縮分率之心衰竭。新光藥訊2023;183:1-5。
7. https://www.cde.org.tw/Content/Files/HTA/%E8%97%A5%E5%93%81/2022/243_%E8%A8%8E%E8%AB%96%E6%A1%88%E7%AC%AC5%E6%A1%88_verquvo.pdf


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