Mirikizumab：中重度潰瘍性結腸炎
治療的新療法
陳喬羚1、王建贏2、林依儂1、吳淑娟1
1臺北市立聯合醫院藥劑部、2新北市立聯合醫院藥劑科
摘要
潰瘍性結腸炎是一種長期的慢性炎症性腸道疾病，主要影響結腸和直腸，造成腸道黏膜持續的炎症和潰瘍。這種病症不僅給病人的生活品質帶來嚴重影響，還可能導致腸癌等重大健康問題。儘管近年來潰瘍性結腸炎的治療有了顯著進展，但許多病人仍難以達到長期緩解，亟需更有效的治療選項。
近年來，隨著對炎症性腸道疾病病理機制的深入研究，發現interleukin-23/輔助T細胞17免疫軸在潰瘍性結腸炎治療的發病過程中扮演著重要角色。這一發現引領藥物研發的新方向，其中interleukin-23
p19的單克隆抗體mirikizumab展現出治療潛力，並且已獲得美國食品藥物管理局的核准。本文旨在回顧mirikizumab在中重度潰瘍性結腸炎治療中的新進展，包括臨床試驗結果、安全性資料，並展望未來研究方向。
關鍵字： 潰瘍性結腸炎、mirikizumab、單克隆抗體
背景
潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)
是一種以慢性炎症為特徵的腸道疾病，主要影響結腸和直腸的黏膜層1。其臨床表現多樣，包括腹痛、腹瀉、便血和體重減輕等1。這些症狀不僅影響病人的日常生活，還可能導致長期的身體和心理負擔2。UC是炎症性腸病（inflammatory
bowel disease, IBD）的兩大主要形式之一，病程通常呈波動性，症狀的加重和緩解會交替出現，其臨床表現取決於結腸炎症的位置和嚴重程度3，而典型症狀之一是直腸出血，出血量隨疾病嚴重程度有所不同。超過90%的病人經歷糞便質地的改變（即軟到水狀糞便）和/或糞便頻率的增加（即每天排便超過3次含糞液和/或血液）3。大約75%至90%的UC病人會出現急迫的便意，其他常見的腸道症狀包括裡急後重（tenesmus）、大便失禁、夜間排便和絞痛性腹痛。在台灣，UC盛行率約為每10萬人中有12.8例，而每年新診斷的UC案例，其發生率大約是每10萬人中有0.95例4。UC的病理機制複雜，發病的主要原因是基因-環境互相驅動，目前已經發現超過200個基因位點與UC相關，而環境暴露可能透過影響約1兆個細菌、病毒和真菌組成的腸道微生物群，使個體容易患上UC3。疾病嚴重程度通常分為輕度、中度和重度，具體的分類依據不同的指標或評分系統也有所不同5。
UC主要是透過藥物進行治療，可分為短期的誘導治療（induction）和長期的維持治療（maintenance）兩種策略，而對於藥物治療無效的病人，則可能需要進行結腸切除等手術進行治療2,6。輕度至中度UC的誘導治療以5-氨基水楊酸（5-aminosalicylates,
5-ASA）藥物（如mesalamine浣腸劑4g 睡前一次）為主，對於主要影響直腸的UC，則以局部5-ASA治療（例如栓劑或灌腸）為首選2。在更廣泛的UC中，建議結合使用口服和局部5-ASA治療，若對5-ASA治療反應不佳的直腸炎病人，則可考慮使用局部或口服類固醇2,6。對於在誘導治療後達到臨床緩解的輕至中度UC病人，若每年發作次數不超過一次，且對局部mesalamine反應良好，通常不需要進行長期維持治療，因為這些病人有可能長期緩解且不復發。如果發生復發，症狀通常可以使用局部mesalamine迅速得到緩解7。
中重度UC病人通常表現為每日大便次數超過四至六次，伴有中至重度直腸出血、全身症狀和高炎症負擔（inflammatory
burden）2。首選誘導治療以口服類固醇為主（如prednisolone
40mg/日起始），若病人出現類固醇依賴情形(如減少類固醇劑量時病情惡化或每年需要多於一次系統性類固醇療程)，則應考慮使用節約類固醇(steroid-sparing
agents)的藥物，如免疫調節劑（如azathioprine）、生物製劑（如抗腫瘤壞死因子[tumor
necrosis factor, TNF]、抗整合素[anti-integrins]、抗白介素[interleukin]-12及23）及小分子藥物，如Janus
kinase (JAK)抑制劑和sphingosine 1-phosphate
receptor(S1PR) modulator2,3。
對嚴重需要住院病人而言，靜脈給予類固醇通常是達到快速穩定疾病的首選治療方法，後續的維持治療則需同時考量誘導治療所使用的藥物、病人的個人偏好和成本等多種因素6。口服類固醇通常不作為維持治療的藥物，因為缺乏長期效果，且長期使用容易發生不良反應3。對於使用生物製劑治療有療效，但後來疾病又復發的病人，則可考慮調整藥物劑量、轉換到同一類別或不同藥物類別的替代生物製劑進行治療2,3。在某些特定情況下，可考慮將多種治療合併使用，以達到更好的療效，然而，目前的治療方式受限於可能增加感染或癌症風險、對主要治療無反應、或隨著時間失去臨床效益1。
壹、 作用機制
近年的研究顯示，白介素-23 (interleukin-23, IL-23)/輔助T細胞17
(T helper 17, TH17)免疫軸在UC中扮演重要角色8。IL-23由兩個亞基組成，一個為p19亞基，而另一個與IL-12共有的p40亞基，是一種促進炎症的細胞因子，能夠激活T細胞和其他免疫細胞，從而加劇腸道的炎症反應。Mirikizumab作為一種創新的生物製劑引起了廣泛關注，它是一種專門針對IL-23中p19亞基的人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin
G4, IgG4）單克隆抗體，可以抑制IL-23的活性1。2023年10月，mirikizumab已正式獲得美國食品藥物管理局(Food
and Drug Administration,
FDA)核准，用於治療中重度潰瘍性結腸炎。這一決策是基於mirikizumab在關鍵三期試驗LUCENT-1（an
induction study of mirikizumab in participants
with moderately to severely active ulcerative
colitis）和LUCENT-2（a maintenance study of
mirikizumab in participants with moderately to
severely active ulcerative
colitis）中展現出的顯著療效和良好的安全性9。
貳、 臨床試驗
LUCENT-1是一項針對中重度活動性UC的第三期臨床試驗10。該試驗為多中心、隨機、對照、雙盲設計，主要評估mirikizumab作為誘導治療的效果。參與試驗的病人年齡範圍為18至80歲，修正梅奧評分（modified
Mayo score，MMS
）為4至9分（此評分範圍為0至9分，分數越高表示疾病越嚴重），且其中內視鏡子分數（endoscopic
subscore，範圍為0至3分，分數越高越嚴重）至少為2分，此外，病人對皮質類固醇、免疫調節劑、生物製劑或JAK抑制劑的治療反應不足、失去反應或不耐受。
在試驗中，病人按3:1的比例隨機分配接受mirikizumab（300
mg）或安慰劑，每4週一次，療程為12週。評估的主要指標為第12週時的臨床緩解情況，包括大便頻率、直腸出血評分和Mayo
endoscopic subscore。在接受mirikizumab治療的868名病人中，達到臨床緩解的比例為24.2%，顯著高於接受安慰劑的294名病人中的13.3%（p值=0.00006）。此外，在內視鏡緩解率方面，接受mirikizumab治療的組別達到了36.3%，顯著高於安慰劑組的21.1%（p值<0.00001）。在組織學-內視鏡黏膜改善率方面（定義為內視鏡緩解，並根據Geboes評分系統對中性粒細胞浸潤進行評估，即在少於5%的隱窩[crypts]中觀察到中性粒細胞浸潤，沒有隱窩破壞，以及沒有侵蝕、潰瘍或肉芽組織），mirikizumab組達到27.1%，顯著優於安慰劑組的13.9%（p值<0.00001）。以上結果證實mirikizumab作為誘導治療的有效性。
LUCENT-2試驗11是作為LUCENT-1的延續，該試驗的主要目的是評估mirikizumab作為維持治療的效果。受試者是在LUCENT-1試驗中對mirikizumab誘導治療產生臨床反應的病人，按2:1的比例隨機分配接受mirikizumab
200
mg或安慰劑，每4週一次，受試者會逐步減少類固醇治療的使用，整個維持治療持續40週。臨床緩解的主要評估標準與LUCENT-1試驗相同，在第40週進行評分。
在365名接受mirikizumab治療的病人中，有49.9%在第40週達到臨床緩解，顯著高於179名接受安慰劑治療病人中的25.1%（p值<0.001）。此外，達到臨床緩解的mirikizumab組病人中有97.8%在第40週時已不再使用類固醇。在內視鏡緩解率和組織學-內視鏡黏膜緩解率方面，mirikizumab組也顯示出顯著優勢（mirikizumab比安慰劑：[內視鏡緩解率：58.6%比29.1%，p<0.001]；[組織學-內視鏡黏膜緩解率：43.3%比21.8%，p<0.001]）。這些結果進一步確認了mirikizumab作為中重度UC維持治療的有效性。
參、 安全性
安全性方面，在這兩項試驗中，mirikizumab的整體安全性概況與之前的二期研究相似，其藥物不良事件的發生率與安慰劑組相當或更低，在LUCENT-1試驗中，mirikizumab及安慰劑分別有44.5%及46.1%的受試者發生至少一件不良反應，LUCENT-2試驗則為64.5%及68.8%1,10,11。兩項試驗中mirikizumab最常見的不良事件（任一試驗發生率大於3%）包括鼻咽炎、關節痛、注射部位疼痛、頭痛、皮疹、發熱、貧血。在LUCENT-2試驗中，4位接受mirikizumab的病人罹患憂鬱症，安慰劑組則無。在兩項試驗共52週治療期間，接受mirikizumab的病人中有8例報告癌症，包括結腸腺癌、非黑色素瘤皮膚癌、胃癌等；有15例出現伺機性感染，包含6例帶狀疱疹感染1,10,11。在這兩項試驗中，都觀察到少數病人的肝臟酵素濃度有所升高，在LUCENT-1試驗中，有0.1%接受mirikizumab
300mg治療的受試者報告其谷丙轉氨酶（alanine Aminotransferase,
ALT）濃度上升≥5倍正常上限（upper limit of normal, ULN），而天門冬胺酸轉胺酶（aspartate
aminotransferase, AST）濃度上升至≥5倍ULN的比例為0.2%。相較之下，在接受安慰劑治療的受試者中，0.3%報告ALT濃度升高，但AST濃度升高的比例為0.0%。在LUCENT-2試驗中，接受mirikizumab
200mg治療的受試者中，有0.8%報告ALT濃度上升≥5倍ULN，AST上升的比例也同為0.8%，而安慰劑組則未出現這類案例。值得注意的是，這些肝酵素水平的升高都並未達到Hy's
law的標準（定義為ALT或AST的≥三倍ULN，且膽紅素≥兩倍ULN，同時沒有其他原因可以解釋此異常），代表可能非藥物引起的肝損傷1,10,11。
肆、 使用注意事項
Mirikizumab的建議劑量如下12：
一、誘導治療：每4週一次300mg靜脈輸注；若在12週時無效，可考慮三次額外的300mg靜脈輸注；若在第3或第6次給藥後4週有效，可開始每4週一次的200mg皮下注射維持治療；若在靜脈誘導治療的第6次給藥後4週無效，應停止治療，考慮其他選擇。
二、若在皮下維持治療期間失效，可考慮每4週一次，共3次的重新誘導治療若重新誘導治療有效，可在第3次給藥後4週恢復皮下維持治療；若在皮下維持治療期間再次失效，應考慮其他治療方式。
Mirikizumab治療期間應進行定期的臨床和內視鏡評估，以監測疾病活動和治療反應。在使用mirikizumab前，需特別注意潛在的感染風險，應評估病人的感染史，並在治療期間密切監測任何感染的跡象，並避免用於活動性肺結核病人，同時，應關注肝臟酵素濃度的變化，如出現顯著升高，可能需要調整治療計劃或進行進一步評估。
伍、總結
Mirikizumab作為一種新型生物製劑，已在治療中重度UC方面表現出顯著的療效和良好的安全性。這些成果顯示出對UC治療方法的重要進展，特別是對於那些對傳統治療產生不耐受或無反應的病人。
然而，在這兩項試驗中，除了觀察到少數病人肝臟酵素濃度升高之外，還注意到可能增加的癌症風險、憂鬱風險以及伺機性感染的風險。未來的研究應聚焦於評估mirikizumab的長期使用安全性和有效性。另外也應對不同亞型的UC病人群體進行更詳細的分析、評估其對提高病人生活品質的潛在影響以及探索mirikizumab與其他治療策略（如其他生物製劑或免疫調節劑）的聯合使用效果。最後，研究mirikizumab在治療其他類型炎症性腸病，如克隆氏病的潛力，也將是未來研究的重要方向。
Mirikizumab: Novel
Treatment of Moderate to Severe Ulcerative
Colitis
Chiao-Ling Chen1, Jian-Ying Wang2,
Yi-Nung Lin1, Shu-Chuan Wu1
1Department of Pharmacy, Taipei City
Hospital
2Department of Pharmacy, New Taipei
City Hospital
Abstract
Ulcerative colitis is a chronic inflammatory
bowel disease that primarily affects the colon
and rectum, leading to persistent inflammation
and ulcers in the intestinal mucosa. This
condition not only significantly impacts the
quality of life of patients but can also
potentially lead to serious health issues such
as colon cancer. Despite significant
advancements in the treatment of ulcerative
colitis in recent years, many patients still
struggle to achieve long-term remission and
require more effective treatment options.
In recent years, with the deepening
understanding of the pathophysiology of
inflammatory bowel diseases, it has been
discovered that the interleukin-23/Th17 immune
axis plays a crucial role in the development of
ulcerative colitis. This discovery has paved the
way for new directions in drug development, with
the monoclonal antibody mirikizumab targeting
interleukin-23 p19 showing therapeutic potential
and recently receiving approval from the US Food
and Drug Administration. This article aims to
review the latest developments of mirikizumab in
the treatment of moderate to severe ulcerative
colitis, including clinical trial results and
safety data, and to explore future research
directions.
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通訊作者：王建贏／電子信箱：charlin353511@gmail.com
