Atropine點眼液用於小兒近視控制的
歷史與現況
徐憶芬
國立陽明交通大學附設醫院藥劑部
摘要
2050年全世界近視人口數將達49.8%，尤其以東亞地區因生活習慣、小兒的教養方式等因素，近視率將遠高於西方國家。而近視的治療方式因所處國家、社經地位、生活習慣的差異，各國未有標準化的治療方式。目前，atropine點眼液仍為近視治療的主要藥品，而早在1960年代已有眼科臨床醫師對於atropine近視的療效進行研究，而後，台灣、新加坡、香港等東亞地區臨床醫師對於atropine點眼液的近視療效提出更多研究，未來，如何依據小兒病患個人化的生活需求，選擇最適當的濃度，同時有最少副作用將會是臨床醫療需要面臨的挑戰。
關鍵字：
小兒、近視、atropine、myopia、ophthalmology、ophthalmic
solution
壹、 前言
東亞地區的小兒近視率逐年上升，近視已成為眼科醫師及父母越來越重視的議題，目前，小兒近視的治療是以控制度數、降低視力惡化速度為目標。其控制方式中，atropine點眼液仍為主要的選擇，然而，atropine點眼液用於小兒近視控制仍屬於off-label
use，atropine點眼液用於治療小兒近視的療效與風險將於本文進行探討。
貳、 近視之流行病學
近視（myopia）目前是一項重要的全球性的健康議題，同時也是社會經濟問題，依據美國眼科學會發表的研究，推估全世界近視人口在2050年將達49.8%，而近視度數大於500度的高度近視（high
myopia）人口約達9.8%；相較於2000年全世界近視人口數約占15.2%，高度近視人口約占2.7%將出現明顯增長1。依據衛生福利部國民健康署健康訪問調查，2013年台灣2歲以上人口，經醫師告知診斷為近視之盛行率，2-6歲達7.2%；7-11歲達48.8%；12-17歲達71.6%2。
近視的成因受環境因子的影響的程度大於遺傳因子，近視的盛行率在東亞地區（中國、台灣、日本、新加玻、韓國）遠高於西方國家，主要是因生活型態、父母對課業的要求、手機及平板使用的普及等因素，或者因戶外活動時間不足，導致孩童在幼年時從事過長時間眼部近距離活動，而增加近視的環境風險因子3。
近視所面臨短期的問題是會造成視覺模糊，影響生活及工作，近視惡化程度若未良好控制，長期的影響便是增加高度近視發生率，進而增加發生青光眼、白內障、視網膜剝離及黃斑部病變的風險，嚴重可能導致失明3，因此，防止、控制小兒近視惡化的議題也越來越受重視。
參、 近視的診斷與治療控制選擇3,4
嬰兒剛出生時眼軸較短，隨著生長發育，眼軸會逐漸增長，至六歲左右眼軸長度會達到成人的標準，眼軸不再增長，視覺影像也會由剛出生落於視網膜後的遠視，逐漸落於視網膜上，此過程稱為正視化（emmetropization）。眼軸的生長主要是在兒童時期，因此，大部分近視都是發生於6-8歲，於小學或中學時期；至青少年時期約15歲左右達穩定期，相對來說，在兒童時期越早控制、延緩近視度數惡化程度，未來越能避免發展成度數超過500度的高度近視，而達到降低其他眼部併發症的目的。
若孩童因長時間近距離活動，導致睫狀肌過度緊縮；或者因戶外時間過少，沒有接觸足夠的光線以抑制眼軸生長；或因遺傳因素導致眼軸生長速度過快，便會導致視覺影像落於視網膜前，出現視覺模糊，經眼科醫師給予睫狀肌麻痺劑後，進行視力測量，若球面屈光度（spherical
equivalent refractive error）≤ -0.5 D（diopter），也就是近視度數50度，便需要開始進行近視控制，延緩視力度數增加。
近視治療控制的主要目標除了校正視力，更重要的是需延緩近視度數惡化，因此，近視治療控制自開始治療，需延續至青少年時期。近視治療控制的策略因國情、社經地位、生活習慣不同，尚未有標準一致的治療指引。依據國內臨床醫師於2019年提出的近視建議治療控制策略為經診斷為近視後，起始治療給予0.01%
atropine眼藥水，每6個月進行視力檢測，若近視度數維持穩定，每年增加的度數未超過50度，則繼續以0.01%
atropine治療2年後，停藥一年，再測量視力度數，若一年視力度數增加超過50度，則重新給予0.01%
atropine眼藥水並鼓勵增加戶外活動時間，並持續給藥至青少年時期（15-18歲）；若起始治療給予0.01%
atropine，經每6個月後視力測量，每年視力度數增加超過50度，可繼續給予0.01%
atropine並增加戶外活動時間，或階梯式增加atropine眼藥水濃度，如增加至0.05%
atropine，或者經評估適合者可考慮角膜塑形（orthokeratology）等其他治療，同樣需持續治療至青少年時期後再逐步停藥。國內臨床醫師於2001年的研究觀察指出，國內有10.6%孩童對atropine
0.5%眼藥水的治療反應仍不佳5，因此，可採取其他近視校正方式如雙焦點、多焦點鏡片、周邊離焦鏡片、多區正向光學離焦鏡片及角膜塑形來協助近視度數控制。
肆、 Atropine點眼液用於近視控制治療的藥理機轉6,14
Atropine是屬於抗蕈毒鹼受體拮抗劑（antimuscarinic
agent），可用於控制治療近視的可能機轉包含：
一、鬆弛睫狀肌，緩解睫狀肌緊繃造成的假性近視。
二、作用於鞏膜纖維母細胞（scleral Fibroblasts），抑制glycosaminoglycan合成，降低鞏膜過度生長，達到控制眼軸過度增長的目的。
三、2000年以小雞眼球玻璃體注射atropine的試驗顯示，atropine會作用於視網膜上M1-M4受體，促使視網膜上的無長突細胞（amacrine
cell）釋出多巴胺（dopamine），而多巴胺可抑制眼軸增長，進而達到近視控制的目的。
伍、Atropine點眼液藥品用於近視控制治療的歷史與現況
一、Atropine用於近視控制治療的許可證現況
雖然atropine點眼液目前已被廣泛用於小兒病患近視的控制與治療，然而，至今無論美國、歐盟、台灣等國家，atropine點眼液許可證皆未取得核准用於近視控制治療的適應症。於美國上市的atropine
1%點眼液核准之適應症為睫狀肌麻痹（cycloplegia）、散瞳（mydriasis）、用於弱視者健康眼的遮蔽治療（penalization
of the healthy eye in the treatment of
amblyopia）7。台灣第一張atropine點眼液核准日期為民國68年，核准之適應症為瞳孔散大、調視肌麻痺，該張許可證目前已被限制不得製造；而目前國內已核准且未註銷的atropine點眼液（濃度包含2%、1%、0.5%、0.3%、0.25%、0.125%、0.05%、0.01%）共計34張許可證，皆為國產藥品，其核准之適應症為散瞳、睫狀肌麻痺8。
Atropine目前未取得近視控制治療的適應症主要與藥品查驗登記法規及藥廠成本考量相關。依藥品查驗登記審查準則第54條9，申請藥品適應症變更應檢附完整臨床試驗或相關文獻報告，也就是藥廠必須將擬新增適應症之atropine點眼液於國內或國外執行臨床試驗，證明其所宣稱之適應症達其療效。目前國內atropine點眼液皆為國產藥品，依健保給付價格與臨床試驗執行成本相比，執行臨床試驗的費用支出與複雜度是造成國內藥廠卻步的主要因素。
二、 Atropine點眼液用於近視控制治療的文獻回顧
早在1960年代美國眼科醫師Robert H. Bedrossian首先提出多篇個案報告，認為atropine點眼液可用於控制治療近視，後續也有多位臨床醫師以回溯性研究或小型試驗探討atropine點眼液控制治療近視的成效，然而皆因試驗設計不夠完備，未能獲得明確療效證明6。直到1989年，由台灣臨床醫師完成第一個以1%
atropine點眼液控制治療近視的隨機對照試驗（randomized controlled
trial, RCT）才證實atropine點眼液在近視控制的治療地位。
1989年由臺北榮民總醫院臨床醫師所執行的臨床試驗，共收錄96位6~14的兒童近視病患，平均度數為40~50度（-0.5D~-0.4D；D:
Diopter），以隨機分派分為3組，分別給予atropine
1%點眼液，隔日睡前兩眼各一滴；cyclopentolate
1%每日睡前兩眼各一滴；生理食鹽水，每日睡前兩眼各一滴。每三個月測量視力惡化程度，追蹤一年，結果顯示atropine
1%點眼液組，視力惡化程度最輕微，近視控制治療的療效達統計上的差異，追蹤期間平均度數增加21.9度（-0.219D），cyclopentolate
1%點眼液組，平均度數增加51.78度（-0.5178D），生理食鹽水組，平均度數增加91.4度（-0.914D）。然而，本試驗並未測量眼軸（axial
length）的增長程度，而atropine
1%點眼液因嚴重畏光副作用，多數參與的受試者因此無法正常維持戶外活動，於數週後退出試驗
10。
繼1989年台灣的臨床試驗後，2006年於新加坡執行的ATOM1試驗，對於atropine
1%點眼液用於近視控制治療的療效提出更有力的證據。ATOM1試驗為一項隨機分派、雙盲性試驗，共收錄346位6~12歲近視兒童病患，近視度數為100~600度。以隨機分派為兩組，一組給予單眼atropine
1%點眼液，每晚睡前一滴，另一眼則不治療；另一組給予單眼生理食鹽水，每晚睡前一滴，另一眼不治療。進行為期2年視力度數量測及眼軸增長度追蹤，結果顯示，給予atropine
1%點眼液的治療眼，可減緩77%近視惡化程度。使用atropine
1%點眼液的治療眼，近視惡化程度為28±0.92度（-0.28±0.92D），眼軸增長度與治療前相比增加0.02±0.35mm；使用生理食鹽水的治療眼，近視惡化程度為120±0.69度（-1.20±0.69D），眼軸增長度與治療前相比增加0.38±0.38mm11，試驗期間無嚴重不良反應發生。然而，後續的追蹤試驗，顯示atropine
1%點眼液停藥後會出現反彈現象（rebound），停藥後一年後atropine
1%治療眼度數增加114±0.8度（-1.14±0.8D），因此，atropine
1%點眼液於臨床治療使用仍受限制12。
2012年新加坡延續ATOM1試驗，繼續進行ATOM2試驗，共收錄400位近視兒童病患，收錄者近視度數於200~1500度，以2
: 2 : 1隨機分派的方式，分配到使用atropine
0.5%、0.1%、0.01%這三組濃度點眼液，皆於睡前兩眼給藥一次，治療期間為兩年，每四個月追蹤檢查視力。試驗結果顯示atropine
0.5%點眼液組平均增加30±60度（-0.3±0.6
D），追蹤期間眼軸增長0.27±0.25mm；atropine
0.1%點眼液組平均增加38±60度（-0.38±0.6
D），眼軸增長0.28±0.28mm；atropine
0.01%點眼液組平均增加49±63度（-0.49±0.63
D），眼軸增長0.41±0.32mm。由本試驗顯示atropine 0.5%及atropine
0.1%點眼液近視控制治療成效較好，但是，在停藥一年後，使用此兩濃度點眼液的受試者都出現視力度數反彈增加的情況，但atropine
0.01%點眼液則未出現反彈現象，且使用atropine
0.01%的受試者畏光的副作用最小，因此，本試驗認為在療效與副作用權衡考量下，建議優先使用atropine
0.01%點眼液治療控制近視13。
由於ATOM2試驗缺乏對照組，因此，2018年香港的臨床醫師執行了LAMP試驗，收錄438位4~12歲，近視度數100~250度，以隨機分配給予atropine
0.05%、atropine 0.025%、atropine
0.01%、安慰劑共四組，治療並追蹤一年。試驗結果顯示atropine
0.05%點眼液組平均增加27±61度（-0.27±0.61
D），追蹤期間眼軸增長0.20±0.25mm； atropine
0.025%點眼液組平均增加46±45度（-0.46±0.45
D），眼軸增長0.29±0.20mm；atropine
0.01%點眼液組平均增加59±61度（-0.59±0.61
D），眼軸增長0.36±0.29mm；安慰劑組平均增加81度（-0.81D），眼軸增長0.41±0.22mm。給藥後一年出現畏光副作用的比例低，atropine
0.01%點眼液感到畏光的受試者僅有2.1%，atropine
0.05%則有7.8%。本試驗證明了atropine點眼液的療效與濃度有正相關，而低濃度的atropine點眼液對於近視控制治療成效佳，且副作用更少14。
三、 Atropine點眼液用於小兒近視控制的風險
依據目前atropine點眼液用於小兒近視控制治療的臨床試驗與臨床經驗，atropine點眼液建議從兒童近視時開始給予直到青少年時期才停藥。且，根據ATOM112、ATOM213及LAMP14試驗追蹤結果顯示，atropine點眼液停藥後，反而會造成視力度數反彈增加，因此atropine點眼液一旦開始治療後，便需要長期使用。然而，目前台灣已核准的34張atropine點眼液中8，76%的atropine點眼液含有防腐劑benzalkonium
chloride或methyl paraben，這些防腐劑在體外試驗顯示會造成角膜內皮細胞凋亡，而長期使用含有防腐劑的點眼液可能誘發過敏性結膜炎、乾眼症等眼部疾病15。此外，atropine藥品因需溶於酸性溶液，atropine點眼液藥品PH值約3.5-4.0，正常人淚液PH值約7.2-7.4，因此，使用atropine點眼液會對眼部造成刺激、疼痛感。
陸、 結論
Atropine 點眼液的治療已從過去atropine
1%的高濃度並有嚴重畏光的副作用，演進到以中、低濃度的atropine
取代高濃度的治療，並有較低畏光的副作用，然而，長期使用atropine點眼液潛藏可能引起過敏性結膜炎、乾眼症等風險，仍需重視。近視的主要風險因子仍以環境因素為主，除了藥物、角膜塑形、鏡片校正度數等治療方式，增加小兒戶外活動，避免長時間眼部近距離活動仍是控制近視的重要方式。
The History and
Current Status of Atropine Eye Drops for
Pediatric Myopia Control
Yi-Fen Hsu
Pharmacy, National Yang Ming Chiao Tung
University Hospital
Abstract
The global population of myopic individuals is
projected to reach 49.8% by 2050, with East Asia
experiencing higher rates due to lifestyle
habits and child-rearing practices. However,
there is a lack of standardized myopia treatment
methods across countries and socioeconomic
statuses. Atropine eye drops have emerged as the
primary medication for myopia control, with
research on their efficacy dating back to the
1960s. Clinical practitioners in East Asian
regions such as Taiwan, Singapore, and Hong Kong
have conducted extensive research on the myopia
control effects of atropine eye drops. Future
challenges include selecting the most suitable
concentration of atropine eye drops with minimal
side effects based on the specific lifestyle
needs of pediatric patients.
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通訊作者：徐憶芬／電子信箱：hsuyifen@gmail.com
