探討Colchicine用於預防急性心肌梗塞再發的療效
邱韋誠、康建文
台灣基督長老教會新樓醫療財團法人麻豆新樓醫院藥劑科
摘要
發炎反應在動脈粥狀硬化形成過程中扮演重要角色，而動脈粥狀硬化又易引起心肌梗塞。由於colchicine具有明顯的抗發炎效果，近年來許多研究結果也發現，colchicine對於心血管疾病族群之心肌梗塞、中風的發生有顯著預防效果。因此，我們將探究colchicine的療效。
本研究採病歷回溯方式，收集2021年9月-2022年9月，入院診斷為急性心肌梗塞，期間併用colchicine治療之心臟內科患者，記錄其性別、年齡、使用天數、頻次劑量……等項目，並以病人出院後是否因心肌梗塞再次入院作為colchicine功效之評估。希望探討本院colchicine臨床經驗，期許未來有大型臨床試驗能讓colchicine在心肌梗塞預防的角色更加明確。
關鍵字： 秋水仙素、發炎反應、心肌梗塞、動脈粥狀硬化
壹、前言與目的
Colchicine因具有抗發炎的效果，臨床上主要治療痛風，其抗發炎的機轉為結合微管蛋白(tubulins)，進而抑制微管(microtubules)的形成。微管可形成細胞骨架，除了可以支撐細胞的形狀以外，更是細胞內物質運輸(intracellular
trafficking)的重要通道，cytokine及chemokine等發炎物質的分泌傳遞都需藉由他，若抑制微管形成，發炎物質如interleukin(IL)-1及IL-8的分泌會受阻，且嗜中性球的趨化現象(chemotaxis)也會中斷；另外，使用低劑量的colchicine可抑制上皮細胞表面E-selectin的表現，此物為嗜中性球進入細胞前會黏附的物質，因而減少嗜中性球聚集進入細胞1,2。但由於colchicine的治療指數較為狹窄，劑量過高或代謝異常的人使用下，易引起腹瀉，因此居於二線的痛風治療藥物。
不過，因為抗發炎的藥理機轉，在2015年European Society of
Cardiology(ESC) Guideline將colchicine列為輔助治療心內包膜炎的藥物。本篇要探討的心肌梗塞與動脈粥狀硬化有密切關係，又過去的實驗和臨床證據皆證實發炎反應與動脈粥狀硬化的形成常為因果關係3,4，而colchicine可以抑制發炎反應進而改善動脈粥狀硬化。此外，colchicine也能抑制IL-1β的表現以及matrix
metalloproteinase跟smooth muscle
cells的生長，避免斑塊破裂與促進血栓的分解及內皮細胞的癒合，以改善缺血的風險5。雖然colchicine抑制發炎的機制仍未完全解開6，不過根據諸多文獻顯示，colchicine對於心血管疾病族群之心肌梗塞、中風的發生有一定預防效果。因此，在2023年6月，美國食品藥物管理局核准了colchicine
0.5mg tablets可用於降低心血管事件的發生。本研究整理2021年Aernoud等人7和2021年Thomas等人8之文獻結果如表一，做為參考依據。
表一 Colchicine用於冠心症患者之文獻資料整理
本院因心導管業務與醫學中心合作，支援醫師採輪調方式(2021年8月-2023年8月)。自2021年9月以來，該醫師採納2021年Aernoud等人研究結果7，帶入此新的治療模式。期間藥師經由疑義處方發現、記錄，並進行實證與討論，發現台灣尚未有相關臨床試驗。故，制定研究計畫，針對本院急性心肌梗塞病人併用colchicine，並長期追蹤使用效果，期許病人能因新的治療模式，降低心肌梗塞再次發生。
貳、研究對象與方法
本研究採病歷回溯方式，並經本院人體研究倫理審查委員會(Institutional Review
Board, IRB)審核通過後，收集自2021年9月-2022年9月，入院診斷為急性心肌梗塞(以non-ST
segment elevation myocardial infarction, NSTEMI與ST
segment elevation myocardial infarction, STEMI為主)，期間併用colchicine之心臟內科病人，且病歷史皆有相關心血管疾病，記錄其性別、年齡、頻次劑量、使用天數；並追蹤病人出院後(至2023年4月)是否因心肌梗塞再次入院來評估colchicine的功效，以及觀察病人是否因colchicine而引發腹瀉等副作用。
本院收錄之病人年齡平均數及中位數皆落於62歲左右，且皆有心血管病史，男女比例約3：1，這些條件與文獻7,8的研究族群相似，因此本研究後續之討論將主要與此二篇文獻進行比較。
參、結果
經回溯記錄自2021年9月-2022年9月的病歷資料，進一步篩選出因診斷為急性心肌梗塞而住院治療的病人後，共收案39人。以院內病歷資訊記錄結果如下：
一、病人基本資料，如表二
表二 110.09.01-111.09.30因急性心肌梗塞(NSTEMI+STEMI)入院治療者基本資料
性別變項：女性12名，男性27名；年齡變項：女性平均年齡71.5±9.7歲，男性平均年齡60.0±13.3歲，總平均年齡為63.5±13.3歲；住院平均天數：女性為4.3天，男性為4.2天。
二、劑量及頻次之結果，如表三
表三 Colchicine用法統計
0.25mg QD共27位(69.2%)；原0.5mg QD調整為0.25mg QD者2位(5.1%)；原0.25mg
QD調整為0.5mg QD共5位(12.8%)；0.5mg QD共4位(10.3%)，0.5mg
BID者1位(2.6%)。
三、Colchicine連續使用天數情況統計，如表四
表四 Colchicine連續使用天數情況統計
小於1個月有26位(66.7%)，其平均使用天數為5.8天(女性：6.4天；男性：5.5天)；大於1個月小於3個月共5位(12.8%)；大於3個月，小於6個月者3位(7.7%)；大於6個月者5位(12.8%)；使用天數之中位數為9天。
四、 依病歷回溯記錄出院後之追蹤結果(追蹤至2023年4月)，如表五
表五 追蹤與結果統計
當中有4人(10.3%)因心肌梗塞再次入院；轉院者7位(含2位因心肌梗塞再次入院者)；死亡3位(7.7%)；期間並無病人有腸胃不適的狀況發生。
肆、討論
一、用法用量及使用天數與參考文獻7, 8的比較
本院醫師處方大多以colchicine 0.25mg QD為主，亦即半顆QD，佔7成左右，剩下不到3成的人，劑量為0.5mg
QD或0.5mg
BID；此外，在使用天數方面，小於一個月者，亦即短暫用於急性期輔助治療者有6成，大於三個月的長期使用者僅佔2成。這樣的用法用量及使用天數明顯與兩篇文獻0.5mg
QD且長期使用是有出入的，經我們討論並詢問醫師的原因整理如下：
(一) 副作用
由於心肌梗塞入院之病患，病況通常較危急，考量更高的劑量較易造成腹瀉9,10，若不幸發生，除了使病人的病況惡化，更會干擾醫師的治療規劃，因此保守採用較文獻的建議劑量還要低。
(二) Off-label use
目前台灣colchicine用於冠心症仍屬於off-label
use，醫師在開立處方上除了要考慮健保不給付外，尚要擔負若發生不可預期之不良反應的責任，對醫師而言也算冒著風險行醫，因此醫師通常將colchicine用於病人急性發作期間，也就是短期使用。(備註：目前國外ER
tablet [Canadian product]; Lodoco [US
product]已列入適應症11。)
(三) 出院後使用意願降低
當病人病況好轉出院後，通常會認為已得到控制不需再繼續使用，且病人認知上此藥主要治療痛風並非心肌梗塞，醫師雖然會與病人溝通，但大多仍會婉拒。
(四) 病人有共病，同時服用太多藥物造成服藥順從性不佳
當我們研究病例時，發現冠心症病人通常都有共病，一天服用之藥物動輒五到十項以上，若再多加一種藥物，對他們而言是身心負擔，同時也有可能會忘記服用colchicine甚至是其他心血管藥物，因此出院後僅開立現有的抗凝血或抗血小板藥物。
二、研究結果分析
(一) 腹瀉
所有病人在使用colchicine期間皆無腹瀉發生，可能為大多使用0.25mg QD，降低副作用發生的機率9。
(二) 因心肌梗塞再次入院
經統計後，最後診斷因STEMI或NSTEMI再次入院者僅四位，這些患者都是採用0.25mg QD的劑量。其中一位在第一次發作後僅短暫使用colchicine十天，無法判斷長期使用效果。其中兩位為長期使用者(大於三個月)，不過其病歷資訊顯示屬於慢性完全阻塞(chronic
total
occlusion)為較嚴重者，再次入院主因為自覺不舒服而門診預約進行經皮冠狀動脈介入治療，且術後無法完全解決，此兩位後來在醫師的建議下轉往醫學中心進一步治療。因此，0.25mg
QD的劑量用於此類病人，效果可能有限；最後一位是分析中最值得我們去注意的，因為第一次入院採用短期治療(13天)，停用一個半月後即再次發作。根據相關文獻結果顯示，短期使用雖可以降低coronary
chemokines等相關發炎物質6，對於急性期控制或許有幫助，但若僅使用1個月對於預防心肌梗塞再次發生的效果可能有限10；不過，第二次住院後，病人接受醫師建議長期使用5個月，迄今都不曾因心肌梗塞再次入院，這種結果符合我們預期7,8。綜觀所有結果及上述的觀察也約略可看出colchicine短期使用只能改善急性發作期，對於未來的發展並不保證能夠穩定，因此參照文獻，長期使用的處方對於病情不複雜的病人是比短期使用還要來的合適。
(三) 死亡率的探討
本研究共有三位病人死亡，其中一位出院2個月後因心衰竭(其他原因)死亡；另一位入院時因心肌梗塞導致心臟破裂、滲血並於心包膜積血，因病情惡化而死亡；最後一位因為91歲高齡，入院時病況極不佳，且決定以安寧照護代替積極治療。這三位患者使用colchicine皆不超過5天。對照文獻7,8，colchicine在降低死亡率方面與對照組是沒有顯著差異的；而我們的研究看到，colchicine對於病況嚴重者較難發揮效果，也無法降低因其他原因造成的死亡率，此與文獻是符合的。
伍、結論
因受限於醫院規模與人數的限制，我們僅能以病歷回溯的方式進行研究，然而，我們的研究也一定有值得參考的地方，尤其是未來有興趣想對這一塊進行研究的先進們，以下是我們的總結及建議：
一、根據我們的觀察及文獻的對照：短期使用僅能於急性期控制；因此，長期使用(至少三個月以上)對病人會是一個比較好的治療方案。
二、本院醫師大多採用0.25mg QD，雖然可降低腸胃道事件發生，然而沒有足夠的證據顯示對冠心症病人是有益處的9，故我們建議可採用文獻之常用劑量0.5mg
QD。
三、跨團隊領域的支援：醫師開立colchicine後，藥師可藉由實證彙整結果並向病人解釋原因，可大幅提高病人的使用意願及服藥順從性。
四、若研究規模夠大，參考文獻收納的random control
trials之研究設計會比較理想。
五、因觀察人數較少，我們僅記錄再次診斷為STEMI或NSTEMI而入院的病人做為評估依據，若研究人數夠多，可將文獻提到的中風或冠狀動脈重建手術納入結果考量，即major
cardiovascular events。
六、因colchicine仍為off-label
use，有興趣做進一步研究者建議要通過人體研究倫理審查委員會審核(IRB)；若擴大研究範圍，應告知病人並簽署相關資料，以保障雙方權利。
雖然多篇研究已提出colchicine的效益，但因colchicine的安全性及實際療效仍有不確定性12，故我們希望探討本院使用colchicine的臨床經驗，可藉由發表研究成果的方式，以達到知識共享並學習新知的效果。另外，期許未來能有更大型的臨床試驗讓colchicine在預防心肌梗塞的效力及安全性更加明確。
To Explore the
Therapeutic Effect of Colchicine in Preventing
Recurrence of Acute
Myocardial Infarction
Wei-Cheng Chiu, Chien-Wen Kang
Pharmacy, Madou Sin-Lau Hospital, the
Presbyterian Church in Taiwan
Abstract
Inflammation plays an important role in the
development of atherosclerosis. Without carefull
treatment, atherosclerosis can easily lead to
myocardial infarction. It is well known that
colchicine exerts obvious anti-inflammatory
effects. As the literatures mentioned,
colchicine has a significant preventive effect
on the occurrence of myocardial infarction and
stroke in cardiovascular disease groups.
In view of the evidence, we design the
retrospective study to investigate the efficacy
of colchicine. We research medical records
during 2021.09-2022.09 about patients who
hospitalized for acute myocardial infarction.
Those patients were treated with not only formal
therapy but also colchicine. We statistic items
such as gender, age, number of days(colchicine
use), frequency and dosage...etc. The most
critical parameter assessing the effect of
colchicine is number of patients who were
readmitted with myocardial infarction after
discharge.
By demonstrating the clinical experience in our
hospital, we expect that there will be more
crucial clinical trials in the future to comfirm
the role of colchicine in the prevention of
myocardial infarction.
參考資料：
1. Ying Ying Leung, Laura Li Yao Hui, Virginia B
Kraus: Colchicine--Update on mechanisms of
action and therapeutic uses. Semin Arthritis
Rheum. 2015 Dec;45(3):341-50
2. Domenico D'Amario, Donato Cappetta, Luigi
Cappannoli, et al: Colchicine in ischemic heart
disease: the good, the bad and the ugly. Clin
Res Cardiol. 2021 Oct;110(10):1531-1542
3. Emiel P C van der Vorst, Yvonne Döring,
Christian Weber: Chemokines and their receptors
in Atherosclerosis. J Mol Med (Berl). 2015
Sep;93(9):963-71.
4. Jean-Claude Tardif, Simon Kouz, David D
Waters, et al: Efficacy and Safety of Low-Dose
Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J
Med 2019; 381:2497-2505
5. Mariama Akodad, Pierre Sicard, Jérémy
Fauconnier, et al: Colchicine and myocardial
infarction: A review. Arch Cardiovasc Dis. 2020
Oct;113(10):652-659.
6. Bradley Tucker, Rahul Kurup, Jennifer
Barraclough, et al: Colchicine as a Novel
Therapy for Suppressing Chemokine Production in
Patients With an Acute Coronary Syndrome: A
Pilot Study. Clin Ther. 2019
Oct;41(10):2172-2181
7. Aernoud T.L. Fiolet, Tjerk S J Opstal, Arend
Mosterd, et al: Efficacy and safety of low-dose
colchicine in patients with coronary disease: a
systematic review and meta-analysis of
randomized trials.Eur Heart J 2021 Jul
21;42(28):2765-2775
8. Thomas Kofler, Reto Kurmann, Dirk Lehnick, et
al: Colchicine in Patients With Coronary Artery
Disease: A Systematic Review and Meta-Analysisof
Randomized Trials. J Am Heart Assoc. 2021 Aug
17;10(16):e021198
9. Philip C Robinson, Robert Terkeltaub, Michael
H Pillinger, et al: Consensus Statement
Regarding the Efficacy and Safety of Long-Term
Low-Dose Colchicine in Gout and Cardiovascular
Disease. Am J Med. 2022 Jan;135(1):32-38.
10. Erfan Razavi, Akam Ramezani, Asma Kazemi, et
al: Effect of Treatment with Colchicine after
Acute Coronary Syndrome on Major Cardiovascular
Events: A Systematic Review and Meta-Analysis of
Clinical Trials. Cardiovasc Ther. 2022 Apr
13:2022:8317011.
11. UpToDate - Colchicine: Drug information -
Use: Labeled Indications & Use: Off-Label: Adult
12. Zijun Ma, Jun Chen, Kaiqin Jin, et al:
Colchicine and coronary heart disease risks: A
meta-analysis of randomized controlled clinical
trials. Front Cardiovasc Med. 2022 Sep
12;9:947959.
通訊作者：邱韋誠／電子信箱：slh770@sinlau.org.tw
