血清維生素B₁₂濃度與癌症風險相關性之初探

蔡孟吟¹、施如亮²、王玉皎³

¹天主教永和耕莘醫院藥劑科、²天主教永和耕莘醫院教學研究部、³輔仁大學醫學系
 

摘要

高血清維生素B₁₂濃度可能與癌症風險相關，作者嘗試探討該相關性在國人是否與外國人一致。本研究以2014至2016年間就診於北部某地區教學醫院病人，檢測其血清維生素B₁₂濃度所得的資料進行分組，與衛生福利部資料科學中心之癌症登記年報檔及死因統計檔進行串檔，並進行統計分析。結果發現：血清維生素B₁₂濃度「大於2,000 pg/mL」組的病人，1年癌症累積發生率及發生癌症的風險均高於「小於等於950 pg/mL」組的病人。此結果與國外研究發現高血清維生素B₁₂濃度與癌症風險有正相關之結果一致，但尚無法確認其因果關係。本研究為國內第一個對高血清維生素B₁₂濃度與癌症風險相關性進行的初探，期望能拋磚引玉，可以有進一步擴大研究對象之範圍與追蹤時間，並進行相關校正之研究確認，同時探索未來是否可將血清維生素B₁₂濃度的檢測，作為癌症生物標記之可能性。

關鍵字： 維生素B₁₂、癌症風險、癌症累積發生率

壹、前言

水溶性的維生素B₁₂又稱為鈷胺素 (cobalamin)，參與細胞內單碳代謝途徑 (one carbon metabolic pathway)，該代謝又與核酸的合成，以及調節基因表現的DNA甲基化相關，是一種人體無法自行合成而必須從食物中攝取的重要營養素。維生素B₁₂被攝入人體後，會與由唾液腺所分泌的R蛋白質 (R protein, 即haptocorrin) 結合成維生素B₁₂-R蛋白質複合物 (維生素B₁₂-R protein complex)，保護維生素B₁₂不被胃酸破壞，進入十二指腸後，在胰蛋白酶的作用下會將維生素B₁₂釋出，維生素B₁₂再與壁細胞 (parietal cells) 分泌的蛋白質內因子 (intrinsic factor, 簡稱IF) 結合成維生素B₁₂-IF複合物。主要在迴腸末端，黏膜細胞有對維生素B₁₂-IF複合物具高親合力的接受器，會將維生素B₁₂-IF複合物帶入黏膜細胞。在黏膜細胞中IF被分解後，釋出的維生素B₁₂再與轉鈷胺素 II (transcobalamin II, 簡稱TC) 結合成全反鈷胺素 (holotranscobalamin, 簡稱holoTC) 進入血液循環。體內約有20%的維生素B₁₂會與TC結合 ，被帶到全身細胞去作用；而80%的維生素B₁₂會與R蛋白質結合，被帶到肝臟儲存，不像其他水溶性維生素容易被代謝排出。血清維生素B₁₂濃度的檢測，即檢測holoTC的濃度，參考值一般定義為160-950 pg/mL或118-701 pmol/L^{1, 2}。

DNA的合成過程中需要同半胱胺酸-四氫葉酸甲基轉移酶 (homocysteine-tetrahydrofolate methyltransferase) 的參與，維生素B₁₂則是該酶的輔因子 (co-factor)，能促使同半胱胺酸 (homocysteine) 轉化為甲硫氨酸 (methionine)，因此間接對嘌呤、嘧啶的合成有重大影響。一般而言，血清維生素B₁₂濃度小於150 pg/mL被定義為「維生素B₁₂缺乏症」，主要的症狀發生在血液與神經系統，如巨母紅血球性貧血 (megaloblastic anemia)、疲憊、臉色蒼白，或者神經性併發症，如四肢感覺異常、認知能力變差等。近年來的研究也揭示了低血清維生素B₁₂濃度與罹患失智症的風險具有相關性³，因而引起了大眾對補充維生素B₁₂的關注。相反地，病人有高血清維生素B₁₂時，研究人員建議臨床醫師，可以將包括固體腫瘤、血液性疾病、慢性腎衰竭、急或慢性肝臟疾病、自體免疫或發炎性疾病等，列為「病因」抑或「結果」考慮²。

法國的Chiche等人於2005年12月至2006年7月間的回溯性研究中發現，病人的血清維生素B₁₂濃度大於1,275 pg/mL與惡性血液疾病有顯著相關 (p < 0.05) ¹；法國的Jammal等人於2005年5月至2008年4月間的一項回溯性研究也發現，3,702位病人中，有12%的病人血清維生素B12濃度大於820 pg/mL，與腫瘤 (OR 1.8; CI:1.2-2.6)、惡性血液疾病 (OR 2.1; CI:1.3-3.5)、肝癌 (OR 3.3; CI:1.1-10.4) 及淋巴瘤 (OR 3.2; CI:1.6-6.4) 相關⁴；丹麥的Arendt及Nexo在2009年11月至2010年12月間進行了40,047個血清維生素B₁₂濃度檢測，除了發現大約15%的病人有高血清維生素B₁₂濃度外，且在沒有補充維生素B₁₂的病人當中，血清維生素B12濃度大於600 pmol/L的病人組血中haptocorrin及 HoloTC濃度的中位數，顯著高於濃度小於等於600 pmol/L的病人組，並觀察到酒精中毒、肝病及癌症與高血清維生素B₁₂濃度有顯著相關；另外，在酒精中毒、癌症、肝病、腎病、自體免疫疾病及支氣管肺部疾病的病人當中，偵測到有haptocorrin上升的情形⁵。

有另外兩個世代研究顯示，血清維生素B₁₂濃度高的病人比一般人的短期罹患癌症風險較高，一個研究是Arendt等人使用北丹麥1998至2010年的醫療登記資料庫，在追蹤的第一年時，血清維生素B₁₂濃度大於800 pmol/L的癌症標準化發生率 (standardized incidence ratio, SIR) 最高 (6.27，CI: 5.70-6.88)，其中以罹患血液、抽菸及酒精相關的癌症風險特別高⁶；另一個研究是Ryg等人針對丹麥Funen County沒有癌症或注射維生素B₁₂的居民，在1999至2009年間有第一次檢測血清維生素B₁₂濃度者進行追蹤，在前6個月內血清維生素B₁₂濃度大於1,200 pmol/L者，癌症診斷的標準化發病率 (standardised morbidity ratio, SMR) 為15.1 (CI: 10.4-21.2)，濃度低於1,200 pmol/L者為5.0 (CI: 4.7-5.3)；6個月後則分別為3.7 (CI: 1.4-8.1) 和1.8 (CI: 1.6-2.0) ⁷。

Arendt等人以英國The Health Improvement Network的初級照護資料庫進行的世代追蹤，發現血清維生素B¹²濃度大於1,000 pmol/L者與介於150至600 pmol/L之間者相比，一年內癌症發生率比 (incidence rate ratio, IRR) 為4.72 (CI: 3.99-5.58)，其中肝癌、胰臟癌及骨髓惡性腫瘤的IRR特別高。作者認為，高血清維生素B₁₂濃度或許可以成為潛伏性 (occult) 癌症的標記⁸。

Lacombe等人追蹤2007至2015年在某醫學中心住院病人，評估有持續性 (至少有兩次檢測) 與非持續性高血清維生素B₁₂濃度及血清維生素B₁₂濃度正常的病人實體癌的發生率。首次證實血清維生素B₁₂濃度持續大於等於1,000 pg/mL者，發生實體癌 (solid cancer) 的風險會大大的增加 (HR=5. 90，CI: 2.79-12.45) ⁹。

Fanidi等人為了要瞭解維生素B₁₂在肺癌病因學上的角色，執行了兩個獨立而有互補性的大型研究，首先是以直接量測超過5,000個病例-對照配對 (case-control pairs ) 的診斷前血清維生素B₁₂濃度，執行「巢式病例對照研究 (Nested Case-Control Study)」，發現血清維生素B₁₂的濃度與肺癌風險有正相關；繼而以「跨科際癌症研究 (Transdisplinary Research in Cancer of the Lung)」及「國際肺癌協會 (The International Lung Cancer Consortium)」合作的全基因遺傳資料庫，對將近30,000個病例及60,000個對照者進行「孟德爾隨機化 (Mendelian randomization)」分析。結果發現，高血清維生素B₁₂濃度與肺癌風險之間具有正相關，特別是肺腺癌及小細胞肺癌，而麟狀細胞癌則無相關，血清維生素B₁₂濃度每增加一倍，風險就會增加約15% ¹⁰。

Urbanski等人則針對高血清維生素B₁₂濃度與實體癌間相關的強度進行研究，先調整去除已知會造成血清維生素B₁₂濃度升高的原因後，分析比較785對血清維生素B₁₂濃度大於等於1,000 pg/mL的病例組及小於1,000 pg/mL的對照組，發現大於等於1,000 pg/mL的病例，確實與存在實體癌相關，且沒有轉移的勝算比 (OR) 為1.96 (CI: 1.18-3.25)、有轉移者則為4.24 (CI: 2.67-6.64)。結論是：除了肝癌外，無法解釋的高血清維生素B₁₂濃度顯著地與實體癌相關，而且有轉移的癌症又比沒有轉移者更相關¹¹。

Brasky等人執行的一項名為「VITAL」的世代研究，在2000至2002年間收集了年齡50至76歲、共計77,118個人的資料，個案平均10年中每日服用單方或綜合維他命，與癌症登記檔勾稽的結果發現，有808個人被診斷為癌症 (包括原位癌及侵襲癌)，且男性使用單方維生素B6、維生素B₁₂，卻增加了30至40 %的肺癌風險。另評估個案的10年平均使用劑量，每日使用維生素B₁₂大於55 mcg的人比未使用者，在肺癌風險上幾乎增加2倍¹²。

綜觀上述的文獻，高血清維生素B₁₂濃度與某些癌症似乎有著不可忽視的相關性，而且可能是未來診斷出癌症的一個前驅信號。因此，本文作者們也執行了一項初步的研究分析，來檢視此一相關性。

貳、研究方法

本研究採用回溯性世代研究，以2014年至2016年北部某地區教學醫院1,601位有檢驗血清維生素B₁₂濃度病人的醫療檢驗紀錄檔為研究對象，連結衛生福利部資料科學中心之癌症登記年報檔及死因統計檔，觀察至2016年底止新發癌症之事件。如果研究對象在2014年至2016年期間有多次血清維生素B₁₂濃度檢測，以第一次檢測為主，並排除量測前已被診斷出癌症261位個案，研究對象的選取流程見圖一。
本研究中血清維生素B₁₂濃度，係採用以電化學發光免疫分析技術為基礎的(electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA) 自動化免疫分析儀檢測，具線性的可檢測區間為50-2,000 pg/mL。每名個案的追蹤時間是以檢測血清維生素B₁₂濃度日期當作起始日，而最後一次追蹤日期定義以：

一、若個案在追蹤期間發生癌症則以第一原發性癌症診斷日為追蹤終點。

二、若個案在追蹤期間死亡，則以死亡日期為追蹤終點。

三、若個案在追蹤期間還存活者，以2016年12月31日為追蹤終點。

以Kaplan-Meier方法估計不同血清維生素B₁₂濃度之癌症累積發生率，並以log-rank test進行檢定。利用Cox proportional hazard模型，並調整性別、年齡下，估計發生癌症之相對危險比 (hazard ratio, HR) 及95%信賴區間 (CI)。本研究經輔仁大學人體研究倫理委員會核給通過證明 (計畫編號：C108143)，並於衛生福利部資料科學中心進行統計分析。所有統計檢定採用雙尾檢定，p值小於0.05視為統計學上有顯著差異。所有統計分析均使用SAS軟體版本9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC)。

血清維生素B₁₂之參考值一般定義為160至950 pg/mL，儀器檢測之上限為2,000 pg/mL。故本研究將血清維生素B₁₂濃度分為小於等於 (以下簡寫為 ≤ ) 950 pg/mL、介於951至2,000 pg/mL，以及大於 (以下簡寫為 > ) 2,000 pg/mL 三組進行比較。

參、研究結果

本研究排除血清維生素B₁₂濃度量測前已被診斷出癌症者，共納入1,340人，追蹤至2016年12月31日止有29人 (2.2%) 發生癌症 (如圖一)，其中與賀爾蒙相關的癌症有3人、與菸酒相關的癌症有10人、歸列為其他癌症的有16人。男性有536人，女性有804人；平均年齡為69.41±16.86歲；血清維生素B₁₂濃度 ≤ 950 pg/mL者占72.8%，血清維生素B12濃度介於951至2,000 pg/mL者占20.0%，血清維生素B₁₂濃度 > 2,000 pg/mL者占7.2%；平均追蹤11.80±7.69個月 (如表一)。
 

圖一 研究對象選取流程圖
 

表一 研究對象之基本特性 (N=1,340)

如表二所示，不同血清維生素B₁₂濃度發生癌症個案數之比例有顯著差異 (p=0.015)，血清濃度 > 2,000 pg/mL組的癌症發生率為6.2%，發生比例高於血清濃度≤2,000 pg/mL組的1.9%。

不同血清維生素B₁₂濃度之癌症累積發生曲線有顯著差異 (p=0.003，如圖二)，血清維生素B₁₂濃度 > 2,000 pg/mL組的1年癌症累積發生率為6.7%，高於血清濃度介於951至2,000 pg/mL組的2.5%及 ≤ 950 pg/mL組的1.8%。以Cox proportional hazard模型分析，在控制性別與年齡下，不同血清維生素B12濃度發生癌症風險，與濃度 ≤ 950 pg/mL組相比，濃度 > 2,000 pg/mL組發生癌症風險是3.2倍 (HR=3.20, 95% CI: 1.264-8.102, p=0.014)，與血清濃度介於951至2,000 pg/mL組相比，則未有統計上顯著差異 (HR=0.77, 95% CI: 0.262-2.290, p =0.644) (如表三)。

表二 不同血清維生素B₁₂濃度者發生癌症之個數

圖二 不同血清維生素B₁₂濃度的癌症累積發生率
 

表三 不同血清維生素B₁₂濃度發生癌症之Cox proportional hazard模型分析

肆、結論與討論

就一般認知而言，補充維生素B₁₂對人體是有益的。然而，多年來有許多研究報導血清維生素B₁₂濃度太高，與罹患癌症有相關性。已知癌細胞的相關基因中會呈現甲基化失衡之情形，有的是因為抑癌基因的啟動子 (promoter) 被過度甲基化 (hypermethylation)，失去製造抑癌蛋白的功能，升高癌症形成的機率；也有的是正常細胞原來應被甲基化而壓抑的啟動子甲基化不足 (hypomethylation)，造成染色體不穩定，使基因不當表現而形成癌細胞¹³。雖然維生素B₁₂參與了與DNA甲基化相關的單碳代謝過程，然而攝入過量維生素B₁₂是否會造成抑癌基因的過度甲基化而致癌，尚無一致的研究結果，仍待進一步探討。

本研究結果顯示，血清維生素B₁₂濃度 > 2,000 pg/mL組的病人1年癌症累積發生率及發生癌症的風險，均高於血清維生素B₁₂濃度 ≤ 950 pg/mL組的病人。此結果與國外研究發現的高血清維生素B₁₂濃度與癌症風險有正相關之結果一致。

基於本研究的初探與以上的文獻回顧，作者認為高血清維生素B₁₂濃度與癌症風險有正相關，但尚無法確認其因果關係。在未能有進一步研究證實高血清維生素B₁₂濃度確為造成癌症的危險因子前，仍於此提醒相關科醫師，對長期處方服用含維生素B₁₂藥品之民眾，可以適時量測其血清維生素B₁₂濃度，以協助釐清是否有固體腫瘤、血液性疾病、慢性腎衰竭、肝臟疾病、自體免疫、發炎性疾病或其他癌症等。此外，市售含維生素B₁₂的保健品亦相當多，社區藥局藥師對長期使用的民眾，可以建議其就醫檢測血清維生素B₁₂濃度。除了確診為維生素B₁₂不足的病人可適量補充外，建議不宜過度補充維生素B₁₂。另一方面，未來當國內有更大型而一致的研究結果時，可以將血清維生素B₁₂濃度作為例行的檢測，倘血清維生素B₁₂濃度持續超過參考值上限，且無可適當解釋的原因時，建議可以進一步追蹤是否有與癌症相關的可能。

研究限制

本研究受限於自行研究計畫的經費及規模，僅收集單一醫療機構的既有病人數據，也受限於衛生福利部資料中心公開使用的癌症登記年報檔及死因統計檔年限的不足。另由於本研究之研究對象為醫院的病人，其身體健康情形通常比一般族群較差，亦可能會對研究結果產生偏差影響，即選擇性偏差，因而造成研究結果中有關風險指數的高估。

本研究為初探性研究，未能排除研究對象是否有補充維生素B₁₂的情況，也未能分析與發生癌症的風險因子，如飲酒和抽菸行為，以及合併症等重要危險因素；未來研究應可擴大研究對象，盡可能排除研究的限制，進行更細緻的分析。

Serum Vitamin B₁₂ Level and Cancer Risk-
A Preliminary Study

Meng-Yin Tsai¹, Ru-Liang Shih², Yu-Chiao Wang³

¹Pharmacy Department, Yonghe Cardinal Tien Hospital

²Education and Research Departmen, Yonghe Cardinal Tien Hospital

³School of Medicine, Fu Jen Catholic University

Abstract

High serum vitamin B₁₂ level may be associated with cancer risk. We aimed to explore whether the association is consistent between domestic and foreign studies. This study was a retrospective cohort study. We grouped patients’ serum vitamin B₁₂ levels measured by a regional teaching hospital in northern Taiwan from 2014 to 2016, those data were linked with the Cancer Registry Annual Report Database and the Death Statistics Database provided by the Ministry of Health and Welfare and the statistical analysis was performed. The result shows the "1-year cumulative cancer incidence" and cancer risk are higher in patients whose serum vitamin B₁₂ levels > 2,000 pg/mL when comparing with those ≤ 950 pg/mL. This result is consistent with the findings from foreign studies that there is a positive association between serum vitamin B₁₂ level and cancer. This study is the first domestic preliminary study about the association between high serum vitamin B₁₂ level and cancer risk. More researches are expected to further increase the sample size, extend the follow-up duration and make relevant adjustments as well. We are expecting the measurement of serum vitamin B₁₂ level as a cancer biomarker in the future.
 

參考資料：

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通訊作者：蔡孟吟／電子信箱：mn_954@hotmail.com