Acamprosate藥品使用分析
賴威廷、鄭淑文
衛生福利部桃園療養院藥劑科
摘要
Acamprosate從1989年在歐洲推出以來，已被廣泛用於酒精依賴，至今已使用超過20年，它對治療酒精依賴是安全有效的，而美國食品藥品管理局(FDA)於2004年7月批准用於戒酒維持治療，目前世界生物精神醫學會(World
Federation of Societies of Biological
Psychiatry, WFSBP)和美國精神醫學學會(American Psychiatric
Association, APA)的酒精使用疾患治療指引均將acamprosate列為戒酒第一線用藥。我國於2019年7月由衛生福利部專案進口，目前已獲得藥品許可證，用於治療酒精使用疾患，國內尚無探討分析acamprosate用藥之相關研究。本研究選擇此藥作為分析藥品，分析其藥品的處方型態與使用趨勢，以提供日後更合理、更有效益的用藥參考，亦可提供衛生主管機關作為管理之資料。
關鍵字： Acamprosate、酒精依賴、酒精使用疾患
壹、前言
Acamprosate作為治療酒精依賴的藥品，其化學結構類似於神經傳導物質Gamma-aminobutyric
acid (GABA)和牛磺酸(taurine)1，作用機轉可能經由調節酗酒者中失衡的神經傳導物質麩胺酸(glutamate)和γ-aminobutyric
acid (GABA)，降低酒精攝取後所引起的麩胺酸
(glutamate)高峰，N-methyl-D-aspartate (NMDA)受器不會被過度活化，大腦不會受到太大刺激，讓長期酒精暴露造成的神經興奮和抑制失衡狀態恢復正常。建議服法為口服一天3次，每次666
mg錠劑，較低的劑量可能對某些病人有效。口服生體可用率約為11%，服藥後約3至8小時達到最大血中濃度(Cmax
350 ng/mL)，其分佈體積為72-109L (約1/kg)。Acamprosate與血漿蛋白結合率極低，不會經由肝臟代謝，主要以原形藥型態由腎臟排泄，最終半衰期
(terminal half-life，t1/2)
約為20-33小時。輕度到中度肝功能不佳(Child-PughA和B)
並不會影響其藥品動力學，由於此藥主要通過腎臟代謝，禁用於嚴重腎功能不好的病人(肌酐酸清除率Clcr<30mL)，中度腎功能不全(肌酐酸清除率Clcr：30-50
mL / min)者，建議調整劑量為一顆(333mg)一天三次，輕度腎功能不全者(Clcr>50
mL / min) 無須調整劑量，老年人因腎功能下降，可能需要調整劑量。
從1989年acamprosate在歐洲推出以來，已被廣泛使用於酒精依賴，acamprosate已經使用了超過20年，對治療酒精依賴是安全有效的2，美國食品藥品管理局(FDA)也於2004年7月批准用於戒酒維持治療3，目前世界生物精神醫學會(WFSBP)和美國精神醫學學會(APA)的酒精使用疾患治療指引，均將acamprosate列為戒酒第一線用藥4,
5。Acamprosate不被肝臟代謝，不會透過抑制CYP450引起藥品交互作用，藥物動力學不會被diazepam、disulfiram、抗憂鬱劑(antidepressants)和酒精改變6。在外國研究中指出，腹瀉為最主要的副作用，主要發生在第0-4週7，其它常見副作用包括頭痛、失眠、無力、腹痛、憂鬱等，多數的副作用屬於暫時性，嚴重度屬輕度到中度，使用禁忌為對acamprosate
calcium、賦形劑過敏及重度腎功能不全者。目前，在台灣上市治療酒癮的藥品disulfiram和naltrexone都具有肝毒性，也會和一些藥品產生交互作用，禁忌症也較多3。相較之下，acamprosate均能顯現良好的安全性和耐受性6,8，較不會產生顯著的藥品交互作用，更不具濫用性和依賴性，禁忌症僅為重度腎功能不全。因此acamprosate比disulfiram和naltrexone適用於更多的酒精使用疾患病人次族群，包括肝功能不佳的病人、併用藥品、正在接受美沙酮(methadone)維持治療的病人。
有鑒於此，我國於2019年7月由衛生福利部專案進口，目前已獲得藥品許可證，用於治療酒精使用疾患，國內目前尚無探討分析acamprosate用藥相關使用研究，本研究選擇此藥作為分析藥品，分析其藥品的處方型態與使用趨勢，提供日後更合理、更有效益的用藥參考，亦可提供衛生主管機關作為管理之資料。
貳、研究方法
目前雖然此藥已獲得藥品許可證，但並未有全民健康保險的用藥評估規範依據。此藥所用評估標準是依據micromedex、藥理學及治療學等相關文獻9,10，訂定使用規範：包含藥品的使用適應症(indication)、劑量範圍(dosage)、給藥頻率(frequency)、治療期間(duration)、禁忌等。本研究採次級資料分析，以回溯性分析(retrospective)研究病歷，收集北部某區域教學醫院。108年7月至109年3月間使用acamprosate之病人追蹤6個月，並記錄於評估表中，將資料收集後鍵入Excel套裝軟體，針對進行現況分析。
參、研究結果
一、基本資料
本研究分析共計61人(表一)，其中9位女性(15%)，52位男性(85%)，範圍分佈以41-50歲為主(36.07%)，其次為31-40歲(34.43%)，無人在使用acamprosate前有懷孕現象、無人有過敏史。
表一 基本資料表
二、處方型態分析
在收入符合國際疾病編碼ICD10:F10.00~F10.99酒精依賴等相關適應症的病人61位中，符合停酒後開始治療為15位(24.59%)，不符合為32位(52.46%)，無法評估(只開立一次、無回診)14位(22.95%)。以WHO所定義之標準日劑量(defined
daily dose,
DDD)做計算分析，擷取電腦資料庫每人次處方藥品之劑量及使用頻率等資料，再計算各藥品每日處方日劑量
(prescribing daily dose, PDD)，發現acamprosate
ratio介於0.333至0.999之間，其中以0.4995(63.93%)佔39位最多，其次為0.333(21.31%)
(13人)，顯示醫師們在開立此藥的劑量較WHO建議劑量低。
三、安全性及有效性評估
就用藥安全性而言，Acamprosate主要通過腎臟代謝，禁用於嚴重腎功能不佳的病人(肌酐酸清除率Clcr<30mL)，因此開方之前須監測病人之腎功能(如eGFR)。在研究分析(表三)病人中有81.97%在首次使用前有檢測腎功能，檢測腎功能中100%都正常，服藥期間有9位(14.75%)抱怨有藥品副作用，副作用產生時間為0~1月內及1~2月內各4位(44.44%)，其中以腹痛、腹瀉、消化不良等胃腸道系統副作用最多，最常被抱怨55.56%，其次為健忘、頭暈、頭痛等神經系統33.3%，紅疹、光敏感等皮膚及附屬器官副作用11.1%。經醫師評估後，針對副作用之處理方式，維持劑量44.4%，停止用藥方式33.3%，降低劑量22.2%。處置後副作用發生情形為66.67%病人有改善，33.33%無法判定(無回診)。用藥有效性而言，病歷記載持續服用acamprosate的時間0~1月內55.74%，1~2個月內18.03%，2~3個月內9.84%，超過3個月以上持續服用的只佔16.39%，治療期間喝酒情形病歷記載有效(停止喝酒、喝酒時間頻率減少)63.93%，無效13.11%，無法得知(無法得知病歷無記載)為22.95%(表四)。
表二 處方型態
表三 藥品安全性分析
表四 藥品有效性分析
肆、討論
飲酒與個人社會經濟背景相關，如男性、低學歷、低所得、無業或藍領階級者，較易有抽菸、喝酒等成癮行為。在本次研究中，開立acamprosate尋求戒酒的男性比例遠多於女性。一般建議是在病人停止喝酒後才開始治療，即使發生復發也要持續治療。然而，而從處方型態分析中發現，不符合停止喝酒後才開始使用的比例為52.46%，這樣的比例偏高可能是因為臨床實踐和研究指南之間存在一定的落差。在實際的治療過程中，可能由於病人的個別需要、醫師的判斷或其他因素，有些病人可能在停止喝酒前就開始了藥物治療。這種做法有時是基於病人的嚴重性、復發風險或其他與病人相關的考量。這也提示我們需要更深入地瞭解臨床實踐中為什麼會有這樣的落差，以及是否需要更新或修訂使用指南以反映實際的臨床需求。另外，研究中也發現醫師開立劑量較WHO建議劑量低，推測可能因為acamprosate在健保並無給付，目前政府雖然對於酒癮治療方面有相關補助，但醫藥費往往還是會讓病人造成經濟上的負擔，除了可能與費用考量有關外，也可能與亞洲人相較於西方人對此藥較敏感有關，但是低劑量是否影響治療成效，目前文獻上尚無定論，本研究結果顯示，63.93%的病人在治療期間有效地降低飲酒量或頻率，但由於資料來源為回溯性病歷分析，無法完整評估治療成效。建議未來可以進行前瞻性隨機對照試驗，比較標準劑量與低劑量acamprosate對降低飲酒量的療效，也可以針對不同劑量做成本效益分析，找出在本土最適合的劑量範圍。就有效性分析來說，文獻指出建議至少治療使用超過3個月才能看出有效性11，主要結果包括1.是否恢復飲酒
2.累積戒酒持續時間；次要結果包括1.酗酒(通常定義為每次喝五杯或更多標準酒)
2.γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)的肝臟酵素水平
3.副作用3，但因研究區間時間短，且研究病歷回顧區間恰好為新冠肺炎嚴峻期間，這也大大影響了病人回診戒酒的意願，所以很難定義出真正指標性，故定義為只要有減少飲酒狀況為設定指標。在本次研究中，副作用主要以腸胃道為主，這也與國外研究相符。雖然病歷回顧中超過60%的病人飲酒量減少，這並不代表戒酒成功，戒酒就像戒菸、戒癮一樣，都是為了克服「癮」，病人可以在短期間內可以不喝酒，一旦遇到壓力或者是社會環境的改變很容易觸發所謂「喝酒消愁的動機」，復發機率很高。吃藥雖然有效，但不保證一定會成功。大部分的病人沒辦法遵守停酒後才開始用acamprosate治療，會來求診的病人大部分是重度酒癮的人，一般治療酒精使用障礙症是以完全戒治酒精為目標，而有文獻指出對於一些重度飲酒者，還不想完全戒酒的個案，藉由藥品治療同時合併心理治療，可有效降低飲酒頻率或攝取量，以改善個人健康風險12,13。酒癮的病人肝功能通常不好，而acamprosate恰好為腎臟代謝，不會產生顯著的藥品交互作用，也不影響酒精使用，更不具濫用性和依賴性，禁忌症僅為重度腎功能不全，剛好可以彌補酒癮病人肝功能不好的問題，是很好的選擇。
伍、建議
雖然acamprosate在國外已上市多年，安全性高，但在台灣的使用經驗有限，除了定期監測腎功能外，藥師在交付病人藥品時，也需充分衛教病人，善盡告知義務，說明藥品只是輔助，真正成功的關鍵在於自己本身才有機會完成戒酒任務，總體而言，醫師開立藥品劑量時，仍應以現有證據為依據，加以謹慎評估。未來需要更多本地數據，以建立適合台灣病人的用藥指引。
Durg Utilization Analysis of Acamprosate
Wei-Ting Lai, Shu-Wen Cheng
Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry
of Health and Welfare
Abstract
Acamprosate has been widely used for over 20
years as a safe and effective treatment for
alcohol dependence since its launch in Europe in
1989. The US Food and Drug Administration (FDA)
approved its use for alcoholism maintenance
therapy in July 2004. It is considered a
first-line medication for alcoholism treatment
by both the World Federation of Societies of
Biological Psychiatry (WFSBP) and the American
Psychiatric Association (APA). In July 2019,
Taiwan's Ministry of Health and Welfare imported
Acamprosate for the treatment of alcohol use
disorders. However, there has been no research
analyzing its use and evaluation in Taiwan. This
project aims to evaluate the effectiveness,
rationality, and safety of Acamprosate for
alcohol-dependent patients in Taiwan and provide
valuable medication reference for future use.
The findings can also serve as essential data
for healthcare authorities in managing
medication use.
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通訊作者：賴威廷／電子信箱：waiting20004@gmail.com
