陣發性夜間血紅素尿症的治療

王薏華

奇美醫療財團法人柳營奇美醫院藥劑部

摘要

陣發性夜間血紅素尿症（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH），是後天骨髓中的幹細胞發生突變引起。這種突變導致紅血球對補體系統過度敏感，易於在體內發生溶解。主要症狀為夜間血尿和貧血。診斷通常需要通過血液檢查、庫氏試驗和流式細胞儀測試。目前治療藥物主要為C5、C3抑制劑（如：eculizumab、ravulizumab），再加上支持性治療，如輸血、紅血球生成素或類固醇……等。同時需要定期接受檢驗監測，確保治療的有效性和安全性。雖是罕見的血液慢性疾病，但若給與積極性治療有可能改善患者的生活品質。

關鍵字： PNH、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、eculizumab、ravulizumab

壹、前言

陣發性夜間血紅素尿症（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是種血液疾病，雖命名為「夜間」，但其出血並非只出現於夜間，而是整天都可能。PNH 在民國 99年3月被台灣衛生署列為罕見疾病，約每一百萬人有1~5人罹患，年齡不拘，常見年齡多為40到50歲間；女性機率較男性略高¹。由於是後天的幹細胞突變所致，故不會有遺傳或傳染的問題。PNH 的臨床表徵有很多種，且症狀嚴重時可能會危及生命，因此能夠準確的診斷出 PNH 並對症下藥對於患者是非常重要的。
 

貳、病因

PNH是因後天造血幹細胞表面的 glycosylphosphatidylinositol (GPI) 錨定蛋白缺少而產生溶血等相關症狀的疾病。 GPI 是體細胞內X染色體上的PIGA 基因片段所製造，作用是將數十種細胞表面的蛋白包含 CD48、CD55 和 CD59……等連接到造血幹細胞表面，而CD55和CD59為紅血球表面的補體調控蛋白，能抑制補體活化，使紅血球不會被補體破壞²。

當造血幹細胞的X染色體 Xp22.2 位置上的 PIGA 基因片段產生突變時¹， GPI 的產生就會異常，保護性蛋白 CD55 和 CD59 便無法藉由 GPI 結合在紅血球細胞膜上，使紅血球表面缺乏 CD55 和 CD59 的保護，當補體路徑活化時，會形成膜攻擊複合物（membrane attack complex, MAC）且對異常的紅血球敏感性較高，會攻擊使其破裂，導致慢性血管內溶血²。

參、臨床表徵

PNH顯著症狀就是尿液顏色異常。因溶血而釋出的血紅素經過腎臟排到尿液，使尿液產生異常紅色、茶色或是黑色，其全天都可能發生，尤其是過夜尿液最明顯，因代謝產物累積會讓尿液顏色大幅改變。

有出現血紅素尿的 PNH 患者只有約四分之一，非所有都會。大多數一開始的症狀都與溶血或貧血相關，如呼吸困難、胸痛、黃疸、勃起功能障礙、骨髓增生異常及血栓³…等，甚至可能造成罕見的腦部血管炎⁴…等。

肆、診斷

診斷須要根據臨床特徵及檢驗數據相關檢驗綜合評估。當有血尿或溶血且懷疑是 PNH 時，會進行身體檢查與血液檢查，判斷其相關數值有無溶血，以及評估器官功能，再進行直接庫氏試驗，確認其溶血原因與自體免疫無關。 確認無關後，會使用流式細胞儀分析，以此診斷 PNH。也會進行尿液檢查及骨髓切片等非必要之檢查來佐證。

一、 血液學檢查

血液檢查包含全血球計數與白血球分類、網狀紅血球計數、溶血相關檢查、鐵含量等。可能檢驗出異常的血液數據，像是血紅素偏低、血球容積比偏低、紅血球數目偏低、膽紅素偏高、網狀紅血球計數異常。由於溶血會造成鐵質慢性流失，因此血清鐵飽和度及血清含鐵蛋白會低下。若併發再生不良性貧血，可能血小板數值會偏低或白血球數值異常²。若有以上異常數據且有溶血情形，會再做直接庫氏試驗。

二、 直接庫氏試驗 （Direct Coomb's test, DCT）

直接庫氏試驗是抗球蛋白試驗，檢測體內是否存在會誘導溶血且附著於紅血球上的抗體。透過用鹽水清洗血液樣本分離紅血球以去除未結合的抗體，然後將抗球蛋白試劑添加到洗滌的紅血球中以結合 IgG 或補體 C3⁵， 若血球表面有 IgG 或 C3 即會凝集，呈現陽性，反之則不會。而 PNH 的溶血與抗體無關，因此 PNH 患者的 DCT 會呈現陰性。當直接庫氏試驗呈現陰性時，需做流式細胞儀分析。

三、 流式細胞儀 （flow cytometry）

流式細胞儀試驗是以細胞標記的方式，常結合螢光染色來呈現紅血球、白血球細胞表面是否缺乏 CD55 和 CD59 等保護性蛋白，呈現 PNH 細胞數量比例 （PNH clone site）。在診斷 PNH 需要證明兩種細胞譜系上的兩種 GPI缺乏或缺失⁶。

四、 骨髓檢查

血球是由骨髓生成而來，所以如血液檢查中發現血球異常，須進一步抽骨髓或骨髓切片追查病因⁷。

伍、治療

治療會依據病患的症狀程度而有差異，無症狀會採保守治療，依據症狀給予輔助治療如輸血、紅血球生成素或是類固醇等。嚴重時會使用能延緩 PNH 惡化的補體抑制劑或是骨髓移植。

一、 輸血

輸血是快速改善貧血的方法，但不是根本治療。目的是提供缺乏的紅血球，以改善的氧氣運輸功能和減輕貧血。

二、 紅血球生成素

紅血球生成素是促進紅血球的生成。當它結合到骨髓中的幹細胞時，會發育為成熟紅血球，助於提高血紅素，改善貧血。

三、 類固醇

類固醇主要是調節免疫系統的過度反應，減少對紅血球的攻擊。其對補體依賴性的血管內溶血較無效果，但可用於治療血管外溶血。作用類似免疫抑制劑，可以降低免疫系統的活性，抑制炎症反應，降低發炎所引起的紅血球損傷。通常是當患者有顯著自體免疫反應的情況下，會使用來減少免疫系統對紅血球的攻擊，通常以口服為主，建議劑量為 0.3 至 0.6 mg/kg/天⁸，根據病情的嚴重程度和個體差異而有所不同。

四、 補體抑制劑

（一） C5 抑制劑

C5 抑制劑是PNH首選藥物。C5 的活化會導致補體系統過度反應，引發免疫反應和紅血球溶解。結合到 C5上，抑制其活化，減少紅血球的破壞而減少溶血。通常以靜脈注射的方式給予，劑量則依不同藥物而不同。目前 eculizumab和ravulizumab在美國獲得核准用於 PNH 的治療。台灣也於 2023年將eculizumab納入健保給付，但須每六個月重新評估治療結果與申請⁹； 2020年納入 ravulizumab 為罕見疾病藥物。2023年羅氏藥廠發表新一代 C5 抑制劑 Crovalimab，其結合的位置與其他不同，可做為對其他補體抑制劑無效時的新選擇，其給予方式為皮下注射，以 680 mg 每 4 週給藥一次，可持續抑制終末補體途徑¹⁰。

（二） C3 抑制劑

Pegcetacoplan 是新型的 C3 抑制劑，與 C3 結合並抑制其活化，進而抑制 C3介導的血管外溶血，每週兩次皮下輸注。美國 FDA於2021年將其批准為 PNH 的一線 C3 補體抑製劑，多用於使用 C5 抑製劑治療 ≥ 3 個月仍貧血的患者，因C5 抑制劑無法阻止 C3 介導的血管外溶血，Pegcetacoplan則可以同時抑制血管內和血管外的溶血。臨床試驗方面，在減少輸血依賴性和減輕疲勞方面皆優於eculizumab，常見不良反應是頭痛、腹瀉、疲勞和呼吸道感染¹¹。

五、 骨髓移植

骨髓移植是唯一能治癒 PNH 的方法，但過程易引起併發症，非治療首選，除非對於藥物療效不佳且有合適骨髓捐贈者時才會考慮。

陸、討論與結論

PNH 是罕見的補體系統缺陷血液疾病，會使體內的紅血球過度溶解，導致貧血和其他相關症狀。近年來，新的治療方法持續被研發，包含 C5與 C3 抑制劑皆已用於治療 PNH，可以顯著改善症狀並提高患者的生活品質。

對於 PNH 的治療，需要個體化，因為每位 PNH 患者的病情和治療需求可能不同，依照患者不同的症狀給予最適合的治療方案。對於這些罕見疾病的社會支持和資源是未來需努力的方向，治療以及生活花費對患者與家屬都是龐大的壓力和負擔。希望未來能對這些患者與家屬有更多資源，來支持他們生理與心理的需求，以提高他們的生活品質。更希望未來能有更多新藥研發出來，以減少患者的痛苦。

Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

Yi-Hua, Wang

Department of Pharmacy, Chi Mei Hospital, Liouying

Abstract

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an acquired bone marrow disorder resulting from mutations in bone marrow stem cells. These mutations make red blood cells excessively sensitive to the complement system, leading to intravascular hemolysis. The primary symptoms include nocturnal hemoglobinuria and anemia. Diagnosis typically involves blood tests, the Ham's test, and flow cytometry. Current pharmacological treatments mainly involve C5 and C3 inhibitors (ex: eculizumab, ravulizumab), complemented by supportive therapies such as blood transfusions, erythropoiesis-stimulating agents, or steroids. Also regular monitoring and testing are essential to ensure the effectiveness and safety of the treatment. Although PNH is a rare chronic blood disorder, however, if aggressive treatment is given, it is possible to improve the patient’s quality of life.

參考資料：

1. 劉彥麟、楊永立、顏玎安：罕病分類與介紹。臺北，財團法人罕病基金會，2017。
2. 施雅娟、李慧珠、陳敦凉：淺談陣發性夜間血紅素尿症及其藥物治療。長庚藥學學報2022;29:1:1-4。
3. Socié G, et al: Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573-577.
4. Alexion Pharma Taiwan Ltd.：PNH衛教手冊。 Elsevier，2017。
5. Parker V, Tormey CA: The Direct Antiglobulin Test: Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med. 2017 Feb;141(2):305-310.
6. Sutherland RD, et.al: Diagnosis PNH with FLAER and multiparameter flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom.2007 May;72(3):167-77.
7. Robert A Brodsky, MD: Clinical manifestations and diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. UpToDate, Waltham, MA: 7159:41.
8. Urszula Szlendak, et al: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: advances in the understanding of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Pol Arch Intern.Med.2022 Jun 29;132(6):16271.
9. 衛生福利部：中央健康保險局修正：含 eculizumab 成分藥品（如 Soliris）之給付規定。臺北：衛生署，2019。
10. Alexander Röth, et al: The complement C5 inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.2020 March;135(12):912- 920.
11. Syeda Tayyaba Rehan, et al: Pegcetacoplan - a novel C3 inhibitor for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Health Sci Rep. 2022 May; 5(3): e512.


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