Aspirin於心血管疾病初級預防的發展與興衰
許博淳
高雄長庚醫院藥劑部
摘要
Aspirin的抗血小板效果可以用來預防或治療心血管疾病，但它也會造成出血的副作用，因此我們要評估預防效益與出血風險之間的利弊以取得平衡。但近期的臨床試驗顯示，aspirin不僅沒有降低心血管疾病的發生率，卻增加了出血的風險。初級預防效果的不足可能受到多種因素的影響，例如心血管疾病危險因子的控制、statin類藥物的使用、心肌梗塞定義的更新、心肌梗塞大小的差異等，這些因素可能改變了aspirin對於不同類型和程度的心肌梗塞的預防效果。不同的醫學指引對於aspirin在初級預防心血管疾病中有不同的建議，大多數都因為近來的臨床試驗結果不佳而限縮於高風險病人，由原先建議直接給予的建議降級為需要評估對於病人的利弊得失。此外，aspirin對於預防大腸直腸癌的效果目前仍不清楚，需要更多的研究來證實。因此鑑於近期治療指引的改變，藥師審視處方時應分辨病人使用aspirin的目的，並根據新的準則判斷處方的合理性。有研究發現，因為指引的更新會有約三分之一的病人使用aspirin是不合適的，這給予藥師很大的介入空間。
關鍵字： 阿斯匹靈、初級預防、心血管疾病
壹、 Aspirin的基本資料
Aspirin是一種具有解熱鎮痛和抗血小板作用的古老藥物，能夠對於COX（cyclooxygenase）產生不可逆的抑制作用。其中COX-1與血栓素（thromboxanes）的生成有關，抑制後能阻斷血小板的凝集。而COX-2除了與造成發炎的前列腺素（prostaglandins）生成有關之外，也具有促使血管擴張（vasodilator）與抗血小板凝結的作用。在實驗條件下，低劑量（75或81
mg）的aspirin就能夠抑制COX-1，阻斷血栓素A2的生成進而抑制血栓的形成。高劑量的aspirin則能夠阻斷COX-2的生成，進而降低前列環素（prostacyclin,
PGI2）與前列腺素E（prostaglandin E, PGE）等發炎物質生成以達到解熱鎮痛的效果，但同時也會造成血管收縮、影響腎功能、低血鈉等其他副作用。對於有心血管疾病的患者，只要75mg的aspirin就可以阻斷兩種COX系統達到24小時以上1。
貳、 Aspirin的預防效果
心血管疾病的預防分為初級預防（Primary
prevention）和次級預防（Secondary
prevention）。初級預防是指在心血管疾病還沒有發生之前，針對高風險的人群採取預防性的措施以降低心血管疾病的發生率。次級預防則是在心血管疾病已經發生之後，針對已經有心血管疾病的病人採取治療性的措施降低復發和死亡率。雖然aspirin的抗血小板作用可以預防血栓的形成，從而降低心血管疾病（如心肌梗塞和中風）的發生，但這樣也有可能產生出血的副作用，尤其是腸胃道和顱內出血。因此若是需要使用aspirin作為心血管疾病的預防手段，就得在預防效益和出血風險之間取得平衡2。Aspirin在次級預防心血管疾病的效果是廣泛認可的，因為它可以防止心血管疾病的病人再次發生血栓。然而，近來的臨床試驗結果卻顯示aspirin沒有達到預期的初級預防效果，尤其是在2018年發表的三個大型萬人研究（ARRIVE、ASCEND與ASPREE試驗）都發現aspirin沒有達到預期的預防療效，導致多個治療指引都因此下調aspirin的建議等級1。
為何臨床試驗結果會因為年代而不同？越近期的試驗發現aspirin的初級預防效果越低，為何會有這樣的結果？目前的一個假說是因為近年來人們的心血管疾病危險因子控制得越來越好，包含吸煙、高血壓、高血脂等因子都較早期明顯降低，導致影響了aspirin的預防效果。這個理論或許與aspirin不是直接抑制粥狀動脈硬化（atherogenesis）或作用在血管斑塊，也不是針對任何特定的致病因素的理論一致，因為研究統計發現大部分的心肌梗塞症狀輕微且沒有臨床症狀，然而aspirin的抗血小板作用就是讓這些輕微病人不再繼續惡化而產生所謂的初級預防效果。因此若是造成惡化的相關危險因子如抽菸、發炎、高血壓、高血脂或血糖異常都能有效控制，當然就會削弱aspirin的預防能力。另外一個可能的因素則是近期試驗病人中併用statin類藥物較早期高很多，或許是因為血脂的控制得當使得心血管疾病的發生機率能夠進一步降低，進一步削弱了aspirin的預防效果。
心肌梗塞定義的更新或許也會影響aspirin的預防效果。因為早期的研究根據世界衛生組織於1970年代的定義，不需要觀測血中生物標記即可診斷為心肌梗塞。因此可能將一些肺部、腸胃或肌肉骨骼疾病混淆為心肌梗塞，但一些輕微的個案卻容易被忽略。後來更新的心肌梗塞診斷需要監測例如CK-MB或是troponin等生物指標，較能偵測出輕微的心肌梗塞個案，可能因此造成試驗之間結果的差異。具體而言，有一個假說是aspirin對於預防心肌梗塞的效果可能取決於梗塞的大小。Aspirin可能可以阻止一個正在發展的心肌梗塞惡化，因為沒有症狀因此在傳統的檢查中不會被發現。但現今偵測心肌梗塞主要以血液中的生物標記為基準，因此無論有無症狀皆會被篩選出來。這或許可以用來解釋近期試驗中所謂的“無聲”
心肌梗塞於aspirin預防組中達到了48%，而對照組僅為31%。推測因為aspirin可以將發展中的、未來可能會產生嚴重發作的“發聲”
心肌梗塞逆轉為“無聲”
的心肌梗塞。然而因為心肌梗塞的病程不分無聲或有聲，其預後沒有太大差別，這個想法可能可以解釋aspirin對於心血管疾病死亡或全因死亡沒有持續的效益。現代使用高敏感的心臟生物標記作為心肌梗塞的診斷依據，也可能受到更多的不確定性或雜訊的影響，影響統計的準確性。例如在最近的試驗中，一些肌鈣蛋白的升高可能反映心肌損傷而不是真正的第一型心肌梗塞。這也可能解釋在使用現代生物標記作為診斷依據的試驗中，aspirin的效益明顯減少。
參、 醫學指引的更動
自從aspirin被成功合成並大量製造後，除了解熱鎮痛的效果之外，在心血管疾病上的治療預防效果亦很快地被發現並進行相關臨床試驗。在2000年以前的臨床試驗中，aspirin的實驗結果都被認為能有效降低心肌梗塞與中風的發生率，但對於死亡率沒有影響。在評估心血管疾病與出血的風險相互利弊大小後，建議於合適的族群使用aspirin作為初級預防心血管疾病之用。然而近期臨床試驗顯示aspirin不僅沒有達到預期的效果還徒增出血的風險，導致了2019年起的治療指引紛紛更改其建議，將aspirin的初級預防限制在有非常嚴重的風險病人才需要使用，甚至歐洲心臟學會建議需要併用PPI來預防胃部出血副作用2。根據2016年歐洲心臟學會的初級預防指引，對於沒有心血管疾病的成人不建議使用低劑量aspirin。這個建議相對於2007年版本的而言是降級的，因為2007年的建議是若根據SCORE評分系統（Systematic
Coronary Risk
Evaluation）評估10年內具有心血管死亡風險>10%，且血壓受控制的病人建議使用aspirin作為預防。此外2016年美國預防服務工作組的指引則指出對於50-59歲、十年內心血管疾病風險在10%或以上且出血風險低的病人，並且願意使用aspirin至少十年者，就可以作為預防心血管疾病之用。但對於60-69歲的病人，則沒有整體建議，需要根據病人個別情況決定是否使用。2015年美國心臟協會和美國糖尿病協會的指引建議對於有糖尿病且10年內心血管疾病風險至少10%但沒有出血風險增加的病人使用低劑量aspirin（證據等級2a級，建議且利大於弊）。對於有糖尿病且10年內心血管疾病風險在5%到10%之間的成人，使用低劑量aspirin是合理的選擇（證據等級2b級，考量後利大於弊，但較弱）。2019年3月發布的更新的美國心臟協會和美國心臟學院的聯合指引，降低了aspirin在初級預防中的角色，不建議對於70歲以上的成人使用aspirin。該學會提供ACC/AHA
Pooled Cohort
Equations工具進行風險評估，建議aspirin可以考慮使用在40-70歲之間的高風險成人（證據等級2b級）。研究發現在70歲以上的族群使用aspirin可能是有害的，因為在這個年齡層可能造成更大的出血風險。然而就算是具有高心血管疾病風險的族群，在40歲以下或是70歲以上是否要預防性給予aspirin的證據依然非常不充分（證據等級2b級）。歐洲心臟學會2021年更新的指引則是建議對於具有中/低心血管疾病風險的病人，不建議預防性使用aspirin，因為它會增加出血風險。只有在病人具有糖尿病或高心血管疾病風險者，在沒有易於出血的禁忌下才可以使用低劑量aspirin，且應併用PPI以降低胃腸道出血的風險（建議等級1級）。年齡為心血管疾病風險的主要風險指標，但不同年齡層的病人也有不同的風險等級。依據年齡調整治療方案目的是要避免在年輕人過於保守，或對老年人過度積極。因為對於病人的整體考量來說，持續的治療效益對於年輕人來說更高。因此年輕人即使在風險較低的情況下，也可能需要接受較為積極的治療，以降低他們未來發生心血管疾病的機率。然而老年人就算在風險較高的情況下，也可能不需要接受治療，以避免他們遭受不必要的副作用或併發症。另外，對於高風險的病人，是否需要使用aspirin作為預防性的治療，目前還沒有決定性的證據。美國預防服務工作組於2022年發表的建議3，則針對aspirin對於心血管疾病（包含心肌梗塞與中風）、心血管疾病死亡率、所有因素死亡率與預防大腸直腸癌的功效進行評估，發現可以些許降低40歲以上病人的心血管疾病風險，且在年紀較輕便開始預防者效果更好。但缺點也是相當明確，會造成腸胃道出血、顱內出血以及出血性中風等出血風險，其風險隨著年齡上升而增加，特別是在60歲以上族群。因此建議在具有十年內10%以上中風機率的40-59歲族群可以考量使用（證據等級C級，效益與風險相當），而在60歲以上族群則不建議使用（證據等級D級，風險大於效益）。這次的建議將aspirin的初級預防效果降級，需要個別評估病人的情況和偏好。需要評估風險的病人年齡由50歲降至40歲，因為發現越早開始使用的效果越佳。中風風險高的病人是指在未來10年內有10%以上的中風發生機率，且aspirin的使用必須是經由病人的選擇決定，而非直接常規給予。病人應該了解aspirin的預防效果和副作用的風險，並與醫師討論是否適合使用。應停止使用於60歲以上的病人，因為隨著年齡增加aspirin的副作用風險會超過預防效果，尤其是出血的風險。aspirin對於大腸直腸癌的預防作用效果仍然不清楚。雖然有一些研究顯示aspirin可以降低大腸直腸癌的發生率，但是這些研究的品質和一致性都不高，因此美國預防服務工作組認為目前的證據力不足，無法確定aspirin對於大腸直腸癌的預防效果。雖然目前的臨床試驗發現對於60歲以上的高齡病患來說aspirin的預防效果不佳，但因為臨床試驗結論的不確定性與爭議性（證據等級僅為D級），因此美國預防服務工作組的指引最終建議，經評估後仍決定繼續使用的高風險高齡病人，最晚必須在病人達75歲時完全停止使用。如果病人已經有心血管疾病的病史，則應該繼續使用aspirin，除非有其他的禁忌症或副作用。
肆、 藥師的角色
由於近年來各個醫學會都更新了關於使用aspirin預防心血管疾病的建議，整體而言適用範圍越來越被限縮，因此目前臨床上仍然還有許多病人依照舊的準則服用aspirin，這可能增加病人出血的風險，尤其是60歲以上的病人。因此，藥師審視處方時，應該分辨病人使用aspirin的目的是初級預防或是次級預防（根據數據約14%患者屬初級預防）4，並根據新的建議審視處方並建議醫師是否需要與病人討論調整aspirin的使用。研究統計根據新的治療指引建議，現有27.6%的使用aspirin患者會被改歸類於不需使用的族群之中，而26.0%的應使用患者卻沒有使用。總體而言，大約有24.1%至40.8%，中位數33.5%的患者使用aspirin是不合適的5。這給予藥師很大的介入空間。
伍、 結論
總結而言，aspirin在初級預防心血管疾病的效果是有限的，且可能帶來嚴重的出血風險。可能是因為心血管疾病危險因子的控制、statin類藥物的使用、心肌梗塞定義的更新、心肌梗塞大小的差異等，這些因素可能改變了aspirin對於不同類型和程度的心肌梗塞的預防效果。在未來新的臨床試驗出爐之前，目前的治療指引都傾向限縮aspirin的預防性使用。因此臨床上需要根據個別病人的風險因素和偏好進行個人化的評估和決策。藥師在這方面可以發揮重要的角色，提供藥物資訊和諮詢，審視因為指引更動變為不合理的處方，幫助病人選擇最適合的預防策略。
Aspirin for the Primary
Prevention of Cardiovascular Disease:
Development and Decline
Po-Chun, Hsu
Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung
Memorial Hospital
Abstract
Aspirin’s antiplatelet effects have been
employed for preventing or treating
cardiovascular disease (CVD). However, it also
carries the risk of bleeding side effects,
necessitating a delicate balance between
preventive benefits and bleeding risks. Recent
clinical trials have revealed that aspirin not
only fails to significantly reduce the incidence
of CVD but also increases the risk of bleeding.
The limited efficacy of aspirin in primary
prevention may be influenced by various factors,
including the control of CVD risk factors,
statin use, updates in myocardial infarction
definitions, and variations in myocardial
infarction severity. These factors can alter
aspirin’s preventive effects across different
types and degrees of myocardial infarction.
Diverse medical guidelines offer varying
recommendations regarding aspirin for primary
CVD prevention. Most guidelines now restrict its
use to high-risk patients, emphasizing a
thorough assessment of risks and benefits before
prescribing. Additionally, the effect of aspirin
on preventing colorectal cancer remains
uncertain and requires further research for
validation. In response to recent changes in
treatment guidelines, pharmacists should
carefully evaluate the purpose of aspirin use
when reviewing prescriptions. Studies indicate
that due to guideline updates, approximately
one-third of patients receive inappropriate
aspirin prescriptions, highlighting the need for
pharmacist intervention.
參考資料：
1. Raber I, McCarthy CP, Vaduganathan M, et al:
The rise and fall of aspirin in the primary
prevention of cardiovascular disease. Lancet.
2019;393(10186):2155-2167.
2. Dimitriadis K, Lazarou E, Tsioufis P, et al:
Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular
Diseases: "WALTZ" with the Evidence. Curr
Cardiol Rep. 2022;24(9):1139-1147.
3. Force USPST, Davidson KW, Barry MJ, et al:
Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease:
US Preventive Services Task Force Recommendation
Statement. JAMA. 2022;327(16):1577-1584.
4. Scarfo NL, Thomas V, Mayboroda MS, et al:
Aspirin deprescribing in primary prevention of
cardiovascular disease: a prospective
risk-benefit approach. Intern Med J. 2023.
5. Hira RS, Gosch KL, Kazi DS, et al: Potential
Impact of the 2019 ACC/AHA Guidelines on the
Primary Prevention of Cardiovascular Disease
Recommendations on the Inappropriate Routine Use
of Aspirin and Aspirin Use Without a Recommended
Indication for Primary Prevention of
Cardiovascular Disease in Cardiology Practices:
Insights From the NCDR PINNACLE Registry. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes. 2022;15(3):e007979.
通訊作者：許博淳／電子信箱：hsmnze@gmail.com
