Zuranolone：產後憂鬱治療的新選擇

王建贏¹、韓立瑄²、陳一瑄²、劉亮妤²、李銘嘉¹

¹新北市立聯合醫院藥劑科、²台北醫學大學藥學系

摘要

2019年，美國食品藥物管理局批准brexanolone為首個專門用於產後憂鬱症的藥物，它通過調節γ-氨基丁酸A型受體發揮作用，然而該藥需要透過長時程的靜脈注射途徑給藥，且治療成本高昂。最近，美國食品藥物管理局核准了一種新型口服藥物zuranolone，提供了較為便捷的治療選項。臨床試驗顯示，zuranolone在緩解產後憂鬱症狀方面表現出顯著的臨床效益，其作用迅速，第3天即有效果，並停藥後能維持至少四週之久。試驗結果突顯了zuranolone相對於傳統治療選項的顯著優勢，特別是在迅速減緩症狀方面。在安全性方面，zuranolone在臨床試驗中表現出良好的耐受性，多數不良反應輕至中等，且未觀察到重大的安全事件。Zuranolone為產後憂鬱的治療提供了新的選擇，特別對於需要快速緩解症狀的病人來說意義重大。

關鍵字： zuranolone、brexanolone、allopregnanolone、產後憂鬱

壹、 背景概述

產後憂鬱症（postpartum depression, PPD）是指婦女孕期及分娩後出現的重度抑鬱症狀。其臨床表現和一般的重鬱症（major depressive disorder, MDD）相似，診斷標準相同（兩個星期以上，每天大部分時間內，出現至少五項與憂鬱情緒相關的特徵性症狀，並且必須包括憂鬱情緒、喪失興趣或愉悅感的其中一項，同時伴隨有功能上的顯著變化），但它們的發生時間、發病原因有所不同¹。PPD的發生時間一般較廣泛地將其定義為產後12個月內，症狀包括情緒低落、興趣喪失、乏樂症、睡眠及食慾障礙、內疚感或無價值感，甚至自殺等2。PPD並不罕見，臨床統計約有兩成的產婦會罹患PPD³。造成PPD的可能因素很多，除了母親自身的抑鬱史、外在壓力外，基因遺傳和急遽的體內性荷爾蒙濃度變化都是造成PPD發病的風險因子之一²。一項研究（n = 328）發現，如果姊妹之一患有PDD，則另一個姊妹罹患的風險會增加四倍⁴。

PPD的發病機轉目前尚不清楚，而多種潛在病因已被提出，包括懷孕期間的荷爾蒙變化、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）活化、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）信號傳導障礙、炎症等等⁵。目前最新的PDD藥物發展方向主要著重於內源性神經活性類固醇別孕烷醇酮（allopregnanolone, ALLO），一種對突觸和突觸外GABAA受體的正向異構調節劑，可以影響神經元的興奮性⁵。在情緒障礙病人中，ALLO的含量通常較低，特別是在懷孕和分娩後，ALLO和黃體素的濃度會有明顯的變化⁶。在懷孕期間，隨著黃體素濃度的上升，ALLO的濃度也會相應增加，但分娩後，這些激素的濃度會迅速下降，這可能是部分婦女出現產後抑鬱症的原因之一⁵。此外，這種情況可能與神經類固醇酶的異常表達有所關聯⁷。根據上述機轉，目前已經有兩藥(brexanolone及zuranolone)被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）核准使用於PDD，本文將探討其中最新核准的zuranolone在PDD的治療角色，並回顧其在臨床試驗中的療效與安全性結果。

貳、 產後憂鬱症治療藥物概述

PDD的治療原則根據其嚴重程度而有所不同，可依據病人健康問卷（Patient Health Questionnaire - Nine Item, PHQ-9）的分數來區分PDD的嚴重程度。其中，10至14分為輕度，15至19分為中度，而分數大於或等於20分則被視為嚴重PDD8。對於輕度至中度的PDD，一般僅需門診治療，建議優先使用心理治療（psychotherapy），若沒有反應或不適用的下一步治療通常是抗憂鬱藥物，如選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）、血清素-正腎上腺素回收抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs）、bupropion及mirtazapine⁸。

對於嚴重PDD的病人，通常要住院治療並需要使用藥物快速緩解，建議使用作用快速的brexanolone；若無法取得則可考慮電痙攣治療(electroconvulsive therapy, ECT) ^{9, 10}。Brexanolone是ALLO的水性製劑，其作用機制尚未完全明瞭，但主要是通過補充ALLO來平衡女性在分娩前後的急劇性賀爾蒙變化¹¹。2019年，brexanolone成為首個於獲得美國FDA批准專用於治療PPD的藥物⁹。Brexanolone已經證實可以快速且持久地改善PPD的症狀，但缺點為接受此治療的病人需要住院進行60小時的靜脈輸注，較不方便，且價格高昂，進而影響病人使用意願。而在此之前，治療選項較為有限，一般選擇常用於治療MDD的藥物，例如SSRIs。然而，SSRIs需要較長的時間才能見效，而且緩解率有限^6,10。但對於有哺乳需求的病人，SSRIs為較佳方案，因其在哺乳期間的安全性已有廣泛研究支持^{9, 10}。

在2023年8月，美國FDA批准了用於治療PPD的第二種藥物zuranolone。與brexanolone類似，zuranolone是一種合成的ALLO，其結構在21碳位置含有一個cyanopyrazole環。此藥物以口服形式給予，每日一次，連續使用兩周，這使得zuranolone相較於brexanolone更為方便，也更能夠滿足病人的治療需求，兩藥的特性比較請見表一。Zuranolone用於PPD的療效與安全性主要根據兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗ROBIN¹²和SKYLARK獲得證實¹³。

表一 Zuranolone與Brexanolone之比較^14,17

 

參、 臨床試驗結果

ROBIN試驗是一項在美國進行的多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照的三期試驗¹²，受試者的納入條件為年齡18 至45 歲的婦女，產後6個月內患有PPD（第三孕期開始或產後≤ 4 週開始的嚴重憂鬱發作）且基線17 項漢密爾頓憂鬱評估量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17）分數≧26分（HAMD-17分數0-7分：沒有憂鬱；8-16分：輕度憂鬱；17-23分：中度憂鬱；≥24分：嚴重憂鬱），共153名婦女被隨機1:1分配為zuranolone 30 mg組（n=77）及安慰劑組（n=76）持續兩周。主要的療效終點是在第15天， HAMD-17的總分與基線對照的變化。結果顯示，在第15天，與安慰劑相比，zuranolone在HAMD-17分數與基線相比顯示出了明顯的改善（least squares mean[LSM]：-17.8，安慰劑: -13.6，LSM差異：-4.2，95% confidence interval[CI]：-6.9至 -1.5，p值= 0.003）。除了主要終點外，zuranolone在第3天對HAMD-17分數的改善相較於安慰劑亦顯著（LSM差異：-2.7，95% CI：-5.1至-0.3，p值=0.03），並在第45天也就是停藥4周後，這樣的效果也得以持續（LSM差異：-4.1，95% CI：-6.7至 -1.4，p值=0.003）。而在第15天HAM-D17反應率（定義為與基線相比總分減少≧50%）和緩解率（定義為分數≦7 分）方面，zuranolone組的也均顯著高於安慰劑組（反應率：72%對48%，Odds ratio[OR]：2.6，95% CI：1.34至5.16，p值=0.005；緩解率：45%對23%，OR：2.5，95% CI：1.24至 5.17，p值=0.012）。ROBIN試驗的結果顯示，每日30 mg 的zuranolone能快速的改善憂鬱症狀且停藥後效果仍可持續4周。

基於zuranolone在治療MDD病人的試驗顯示，以每日50 mg的劑量能有效改善症狀且耐受性良好，因此需要進一步研究PPD病人使用50 mg的劑量的療效與安全性13。在此基礎上，設計了與ROBIN試驗相似的多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照的SKYLARK試驗，該試驗主要在美國進行，共有196名患有嚴重PPD（HAMD-17分數≧26分）的婦女被隨機1:1分配為zuranolone 50 mg/日組及安慰劑組持續14天13。研究結果顯示zuranolone相較於與安慰劑，在第15天與基線相比顯著改善了HAMD-17分數（LSM差異：-4.0，95% CI：-6.3至-1.7，p值<0.001）；次要終點也顯示在第3天、第28天和第45天的HAMD-17分數（LSM差異：-3.4，95% CI：-5.4至-1.4，p值<0.001；LSM差異：-2.9，95% CI：-5.4至-0.5，p值=0.02；LSM差異：-3.5，95% CI：-6.0至-1.0，p值=0.007）及臨床整體評估表（Clinical Global Impression-Severity scale, CGI-S）（LSM差異：-0.6，95% CI：-0.9至-0.2，p值=0.005）都呈現顯著改善。接受zuranolone的參與者的HAMD-17首次反應的中位時間為9天，而接受安慰劑的則為43天。在第15天，達到HAMD-17反應的病人比例在zuranolone組顯著高於安慰劑組（57.0%對38.9%，OR：2.02，95% CI：1.11至3.67，p值=0.021）¹³。SKYLARK試驗的結果再次驗證ROBIN試驗的發現，顯示zuranolone對於憂鬱症狀改善效果的穩健性。

安全性方面，兩項試驗中zuranolone均顯示出良好的耐受性，多數為輕度到中度的不良反應。在ROBIN試驗中，最常見的不良反應（發生率≧5%且高於安慰劑組）是嗜睡、鼻咽炎、頭暈、疲勞、腹瀉¹²。而SKYLARK試驗中，zuranolone最常見的不良反應是嗜睡、頭暈、腹瀉、疲勞和泌尿道感染¹³。兩項試驗在治療期間，均未觀察到有失去意識、戒斷症狀或增加的自殺意念或行為的事件。

肆、 Zuranolone藥物動力學、交互作用及注意事項¹⁴

Zuranolone建議口服50 mg，每天晚上一次，持續 14 天；根據耐受性可以減少至每天晚上一次 40 mg。當zuranolone與含脂肪的食物一同服用，可以增加其吸收，因此建議與高脂食物併服（例如，400 至 1,000 卡路里，25 至 50% 脂肪）。
在人體中，它的分佈體積超過500公升，並超過99.5%的蛋白質結合率。該藥物主要經由肝臟的CYP3A4 （cytochrome P450 3A4）進行代謝，並且沒有活性代謝物。其半衰期為19.7到24.6小時。Zuranolone約45%會通過尿液排出，41%通過糞便排出。

交互作用方面，若併用強度中等或強的CYP3A4誘導劑可能會降低zuranolone的血清濃度，建議避免併用。另一方面，當與中等的CYP3A4抑制劑合用時，zuranolone的血清濃度可能會增加，需要密切監測療程。而在與強度強的CYP3A4抑制劑同時使用時，應考慮調降劑量為30 mg/日。對於腎功能不全的病人，若估算的腎絲球過濾率（estimated Glomerular filtration rate, eGFR）為15到59 mL/minute/1.73 m²，建議調降為30 mg/日。但若eGFR低於15 mL/minute/1.73 m²或透析病人，由於尚未進行相關研究，故不建議使用。至於肝功能受損的成人，若為Child-Turcotte-Pugh A或B級，則無需調整劑量。但若為C級，則建議調降為30 mg/日。

在哺乳的安全性方面，根據一篇開放標籤的研究¹⁵，14位婦女連續5天每天服用30 mg的zuranolone，到第5天，zuranolone在母乳中的相對嬰兒劑量（relative infant dose, RID）為0.357%。服用最後一劑zuranolone後的4到6天內，母乳中的zuranolone濃度已低於可測量的水平^11,15。因此，在獲得更多數據之前，比較實際的做法為在治療期間以及治療後的第一周內擠出並丟棄母乳，但也應該考慮嬰兒暴露的風險、哺乳對嬰兒的益處，以及治療對母親的益處^14,16。

由於zuranolone可能導致中樞神經系統的抑制作用，包括嗜睡和混亂，這可能會影響體能或心智能力，且病人可能無法準確評估影響程度。因此，應提醒病人在14天療程期間，每次用藥後至少12小時內不應從事如駕駛或操作重型機械等活動¹⁶。

伍、 討論

Zuranolone對於PPD的治療已顯示出迅速的療效、良好的治療成果和方便的使用方式。此外，它的副作用相對輕微，這增加了其在市場上的吸引力。然而，面對其潛在的廣泛應用，我們仍需進一步考慮以下關鍵問題：

一、成本效益分析

對於zuranolone的治療價值與其藥價間的平衡，必須有更詳細的經濟學評估，以確保其在各種醫療體系下的可及性。

二、與其他治療的頭對頭比較

zuranolone與現有的PPD治療藥物，例如brexanolone或SSRIs之間的效果比較尚未明確，需有更多的數據來確定Zuranolone的優勢和劣勢。

三、跨族群治療效應評估

雖然zuranolone在美國的臨床試驗中獲得了積極的反饋，但其在不同人種、特別是非西方族群如亞洲人中的藥效和安全性仍需進一步驗證。

陸、 總結

整體而言，zuranolone為PPD的婦女提供了一個快速且方便的新治療選項，但在更廣泛地應用前，我們仍需解決和關注上述的問題。期望未來更多的研究能為zuranolone在PPD治療領域的角色帶來更多明確性。

Zuranolone: A Novel Treatment of Postpartum Depression

Jian-Ying Wang¹, Li-Shiuan Han², I-Hsuan Chen², Liang-Yu Liu², Ming-Chia Lee¹

¹Department of Pharmacy, New Taipei City Hospital

²School of Pharmacy, College of Pharmacy, Taipei Medical University
 

Abstract

In 2019, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved brexanolone as the first medication specifically for postpartum depression (PPD), which functions by modulating the gamma-aminobutyric acid type A receptors. However, this medication requires a prolonged intravenous administration and is associated with high treatment costs. Recently, the FDA approved a new oral medication, zuranolone, which offers a more convenient treatment option. Clinical trials have indicated that zuranolone significantly benefits patients with PPD, offering rapid relief of symptoms with effectiveness evident by day 3, and the improvement persists for at least four weeks after discontinuation. The trial results highlight the substantial benefits of zuranolone over traditional treatments, especially in terms of rapidly alleviating symptoms. Regarding safety, zuranolone demonstrated good tolerability in clinical trials, with most adverse reactions being mild to moderate, and no significant safety events were observed. Zuranolone provides a new avenue for the treatment of PPD, particularly for patients who require quick symptom relief.

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通訊作者：王建贏／電子信箱：charlin353511@gmail.com