泛視神經脊髓炎的新型生物製劑精準治療

施雅分、廖淑貞

彰化基督教醫院藥學部

摘要

泛視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一種罕見的中樞神經系統自體免疫性發炎性脫髓鞘疾病，可能導致失明、癱瘓、認知障礙，甚至死亡。衛生福利部核准3種新型單株抗體生物製劑，如satralizumab、inebilizumab和eculizumab，提供新的治療選擇。然而，治療方案應根據病人的個別情況，考慮病人的偏好、治療負擔和風險，來選擇最適合的治療方式，以減緩疾病復發，確保病人獲得最佳的治療結果。

關鍵字： 泛視神經脊髓炎、NMOSD、satralizumab、inebilizumab、eculizumab

壹、前言

泛視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一種中樞神經系統自體免疫性發炎性脫髓鞘的罕見疾病，可導致失明、癱瘓、認知障礙，甚至死亡。大多數病人會出現中樞神經系統發炎復發發作，通常是視神經炎、縱貫性脊髓炎和腦炎，特別是腦幹腦炎，症狀包括視力障礙、麻痺、感覺喪失和膀胱功能障礙，以及噁心、嘔吐和打嗝。在反覆發作後會導致失能，需要依賴照顧者協助與照護。約75-80% NMOSD病人對水通道蛋白4 (Aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies, AQP4-IgG)的自體抗體呈現血清陽性¹。以往只能以免疫抑制療法（如：口服類固醇、azathioprine）來預防復發，為了有效降低復發及改善生活品質，衛生福利部核准3項治療NMOSD單株抗體生物製劑satralizumab (Enspryng^®)、inebilizumab (Uplizna^®)及eculizumab (Soliris^®)，對於AQP4-IgG陽性反應NMOSD病人，臨床實證顯著降低復發率。以下簡介3項新型生物製劑藥品。

貳、 單株抗體生物製劑藥品（表一）^2,6,9

表一 單株抗體之生物製劑藥品^2,6,9

一、Satralizumab（Enspryng^®）

Satralizumab是一種人化IgG2單株抗體，為IL-6受體的拮抗劑，阻斷IL-6媒介的下游訊息傳遞，有些IL-6的功能和NMOSD的發病機制有關。用於12歲以上且體重大於40公斤的NMOSD病人。

以皮下注射方式給藥。此藥品初始治療時，於第0、2及第4週（最初三次給藥）注射120 mg [負荷劑量期]，後續每4週一次120 mg注射 [維持治療期]。可單獨使用或與免疫抑制療法併用。禁用於活動性肝炎、結核病或未經治療的潛伏結核感染、嚴重活動性感染病人。治療期間必須定期監測肝功能、嗜中性白血球及血小板計數。不建議在懷孕期間使用²。

一項3期、隨機雙盲、安慰劑對照之SAkuraSky試驗，以1:1隨機分配AQP4-IgG 血清陽性或血清陰性的83名12歲以上NMOSD病人在接受免疫抑制治療，再加上satralizumab。結果試驗組的8名病人（20%）和接受安慰劑的18名病人（43%）復發（hazard ratio [HR], 0.38; 95%信賴區間[CI], 0.16-0.88）；試驗組的中位治療持續時間為107.4週，安慰劑組為32.5週。在55名AQP4-IgG血清陽性病人，試驗組11%病人復發，安慰劑組43%病人復發（HR, 0.21；95% CI 0.06-0.75）；在28名AQP4-IgG血清陰性病人，復發率分別為36%和43% (HR, 0.66; 95% CI, 0.20-2.24)。所以在免疫抑制劑治療中添加satralizumab可降低復發風險，但在緩解疼痛或疲勞方面與安慰劑沒有差異³。

另一項3期、隨機雙盲、安慰劑對照之SAkuraStar試驗，納入AQP4-IgG血清陽性或血清陰性的95名18歲以上NMOSD病人，以2:1隨機分配單用satralizumab或安慰劑（治療1.5年），禁止同時服用免疫抑制劑。結果試驗組有19名（30%）復發，安慰劑組16名（50%）病人復發（HR, 0.45; 95% CI 0.23-0.89; p=0.018），與試驗組相比，安慰劑組病人復發時間更短，戒斷率更高。嚴重不良事件和導致戒斷的不良事件的發生率沒有差異⁴。所以SAkuraSky和SAkuraStar試驗，皮下注射satralizumab分別作為免疫抑制治療的附加療法或單一療法，與安慰劑相比，顯著降低了AQP4-IgG血清陽性NMOSD病人的復發風險，且耐受性良好，最常見的不良事件是感染、頭痛、關節痛、白血球數減少、高血脂和注射相關反應⁵。

二、Inebilizumab（Uplizna^®）

Inebilizumab 為一種抗CD19的IgG1單株抗體，可能是與 CD19 結合的作用，結合在B淋巴球的細胞表面後，會導致抗體依賴性細胞溶解。主要用於成人NMOSD病人。

以靜脈輸注方式給藥。建議劑量為初始治療時，於第0及第2週（最初二次給藥）使用300 mg，後續自第一次輸注起6個月後，每6個月一次300 mg。尚無與其他免疫抑制療法合併使用經驗。禁用於活動性B型肝炎、結核病或未經治療的潛伏結核感染。因可能發生輸注反應，給藥前須給予皮質類固醇methylprednisolone 80-125 mg、抗組織胺diphenhydramine 25- 50 mg和解熱鎮痛劑 acetaminophen 500- 650 mg；在輸注期間及完成後1小時內，應密切監測，且可能導致免疫球蛋白（如：IgG 和 IgM）減少，所以應監測免疫球蛋白濃度。另有可能發生漸進性多病灶腦白質病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）的風險，若出現疑似PML症狀，導致意識不清和性格改變，務必盡快回診。治療期間到停藥後至少 6 個月內，應採用有效避孕措施⁶。

一項2/3期、隨機雙盲、安慰劑對照之N-MOmentumy試驗，以3:1隨機分配AQP4-IgG血清陽性或血清陰性的230名NMOSD成年病人，在為期6個月接受靜脈注射inebilizumab或安慰劑，禁止使用其他免疫抑制劑。結果在3個月確認失能進展（confirmed disability progression, CDP）的風險，試驗組為5.7%，安慰劑組為14.3%，試驗組顯著降低風險（p = 0.0390）。至於EDSS (Expanded Disability Status Scale)評分惡化，試驗組為15.5% (27/174)低於安慰劑組33.9% (19/56) (OR: 0.370; 95% CI: 0.185–0.739; p = 0.0049)。與安慰劑相比，試驗組有66.3%減少失能的可能性 (p = 0.0023)⁷。試驗組有 87.0%沒有發生急性發作，安慰劑組則為59.9% (p<0.001) ⁸。

在完成隨機雙盲N-MOmentumy試驗後，有216名繼續進入inebilizumab的開放性試驗。繼續用藥的病人（平均治療3.2年）有87.7%沒有發生急性發作，而從安慰劑轉用藥的病人83.4%無急性發作。最常見的副作用是泌尿道感染（26.2%）、鼻咽炎（20.9%）和關節痛（17.3%），感染率沒有隨著繼續治療而增加。在此期間，試驗組有3名受試者死亡，其中1名為病因不明的中樞神經系統事件，無法排除死因與inebilizumab有關⁸。

三、Eculizumab （Soliris^®）

Eculizumab是一種重組擬人化IgG2/4k單株抗體，此抗體能與補體蛋白C5有高度親和性的結合，可抑制C5斷裂成C5a與C5b，並防止末端補體複合物C5b-9的產生。在治療NMOSD的確切機制尚不清楚，但推測與抑制AQP4-IgG誘導的終末補體C5b-9沉積有關。用於成人NMOSD病人。

以靜脈輸注方式給藥。建議劑量為前4週為誘導期，每週900 mg；維持劑量為第5週使用1200 mg，後續每2週1200 mg。禁用於奈瑟氏菌腦膜炎感染症尚未痊癒者、未施打腦膜炎球菌疫苗。因曾發生危及性命與致死性腦膜炎球菌感染症的案例，所以建議接種腦膜炎球菌疫苗2週後，再開始治療；如未接種過疫苗的病人須緊急治療，應使用2週預防性抗生素，並盡快接種疫苗。給藥可能導致的輸液反應，應評估停藥或減慢輸注速度，不過，成年病人的總輸注時間不可超過2小時；在輸注期間及完成後1小時內，應密切監測。無法排除懷孕期間使用的任何風險⁹。

一項3期、隨機雙盲、安慰劑對照之PREVENT試驗，以2:1隨機分配AQP4-IgG 血清陽性143名NMOSD成年病人，可繼續原先使用穩定劑量的免疫抑制治療，再加上eculizumab或安慰劑。結果試驗組的96名病人中有3名（3%）和接受安慰劑的47名病人中有20名（43%）復發（hazard ratio, 0.06; 95% CI, 0.02-0.20; P<0.0010）。受試者在納入試驗前24個月的平均（±SD）年化復發率為1.99±0.94，試驗組的年化復發率為0.02，安慰劑組為0.35 (rate ratio, 0.04; 95% CI, 0.01-0.15; P<0.001)。試驗組復發風險顯著低於安慰劑，但失能進展沒有顯著的差異。試驗組中較常見的不良事件為上呼吸道感染和頭痛，且有1名受試者因肺膿胸死亡¹⁰。

在完成隨機雙盲PREVENT試驗後，有119名繼續進入開放性試驗。在192週（3.7年）內，未復發的比例高達94.4%，此外有37% (44/119)病人停止或減少使用原本的免疫抑制劑，有22.7% (27/119)病人都沒有併用免疫抑制劑。開放性試驗中沒有受試者死亡¹¹。

參、單株抗體生物製劑的治療選擇

目前核准3種預防AQP4-IgG血清陽性NMOSD復發的單株抗體，但缺乏直接比較這3種藥品療效及安全性的臨床試驗，那該如何選擇哪種藥品進行治療呢?一項網絡統合分析（network meta-analysis, NMA），發現在僅接受單株抗體治療的病人，eculizumab的復發風險低於satralizumab (HR 0.10，95% credible intervals(CrI) 0.01，0.65)和inebilizumab (HR 0.11，95% CrI 0.02，0.68)。另在接受單株抗體治療，不論是否同時併用免疫抑制治療，接受eculizumab的病人復發可能性，也低於接受satralizumab的病人（HR 0.24，95% CrI 0.06，0.98）¹²。

另一項由24位專家投票達成國際德爾菲共識（Delphi consensus），認為3種單株抗體在AQP4-IgG血清陽性的NMOSD病人皆有療效，可以依據病人對於給藥方式、頻率的偏好和可接受的潛在風險來選擇。倘若發生治療失敗時，就要選擇不同機轉的品項替代治療。此外，現況穩定治療未復發的病人不需要改用新療法。使用單株抗體生物製劑作為附加療法可能是有益處的，但單用單株抗體可以減少因併用免疫抑制劑帶來額外的副作用，不過在之前satralizumab的SAkuraSky試驗及eculizumab的PREVENT試驗都是與免疫抑制劑進行合併療法，未發現重大安全性問題，也許還需要進一步的長期證據，所以建議一旦開始使用單株抗體，應該密切監測是否發生副作用，並逐漸減少免疫抑制劑的劑量。當出現嚴重復發、發生不良事件或因為病人的偏好需轉換治療前，應有足夠的時間來評估之前的治療效果。這3種單株抗體間可以直接轉換，但須考慮先前療法的作用機轉和作用持續時間¹³。

總之，此3種單株抗體核准使用的年齡層稍有差異，且給藥方式有皮下注射或靜脈輸注，給藥頻率也不同，以目前而言，eculizumab健保尚未給付在NMOSD病人。所以，在選擇用藥時，需依病人的個別性進行考量，同時須考慮病人的偏好、治療負擔（如：給藥途徑、頻率和承擔費用）和可接受的潛在風險來選擇。

肆、結論

對於預防NMOSD復發，傳統上只能選用免疫抑制療法，而現今有新型單株抗體生物製劑提供另一項新的用藥選擇，不過仍需根據病人個別疾病情況，藥品不良反應的風險及潛在性疾病等多方面考量，與醫師共同討論選擇最適合病人的治療方式，同時遵循醫囑用藥，以達到長期持續治療的目標，減緩疾病復發。

New Biological Agents for Precise Treatment of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder

Ya-Fen Shih, Shu-Chen Liao

Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital

Abstract

Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is a rare autoimmune inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, potentially leading to blindness, paralysis, cognitive impairment, and even death. The Ministry of Health and Welfare has approved three novel monoclonal antibody biologics, such as satralizumab, inebilizumab, and eculizumab, providing new treatment options. However, treatment strategies should be tailored to individual patient characteristics, considering patient preferences, treatment burden, and risks, to choose the most suitable approach to mitigate disease relapse and ensure optimal treatment outcomes.

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