某醫院Romosozumab藥物使用評估與改善方針
劉千慈、洪永潤、陳宛君
義大醫院藥劑部
摘要
Romosozumab（Evenity益穩挺注射液）可抑制抑硬素（sclerostin），增加骨生成，小幅減少骨吸收。適應症為治療具高骨折風險的停經後婦女骨質疏鬆症。Romosozumab可能會增加心肌梗塞、中風及心血管疾病死亡風險。一年內曾發生心肌梗塞或中風的病人不可使用。低血鈣禁忌使用。應監測血鈣濃度並補充鈣質及維生素D。嚴重腎功能受損或接受透析病人，應密切監測血鈣。本研究探討院內romosozumab之使用合理性與改善方針。
關鍵字： 停經後婦女骨質疏鬆症、心肌梗塞、中風、心血管疾病、低血鈣、嚴重腎功能受損
壹、新進藥品背景簡介及評估目的
骨質疏鬆症的特徵是骨轉換失調，其中破骨細胞活動（骨質流失）的速度超過成骨細胞活動（骨質生成）的速度。骨質疏鬆症因骨骼脆弱易碎，導致骨強度下降和骨折風險增加，以至於增加骨折及其併發症的風險（例如：
活動受限，抑鬱、疼痛、痛苦、殘疾，甚至死亡以及與社會成本增加有關）1。
在美國，大約有1000萬人被診斷出患有骨質疏鬆症；80%是女性。其中大約20%為50歲以上女性和30%
65歲以上女性老年人符合DXA骨質疏鬆症標準。另外40%的停經後女性骨質疏鬆質量（骨質減少；定義為T分數介於-1.0和-2.49之間）。大約50%的停經後女性會出現脆性骨折，導致疼痛、殘疾，以及生活品質下降。停經後骨質疏鬆症是由於雌激素缺乏引起的，以致於破骨細胞分化和活化增加，加速骨吸收速度超過形成速度，所以骨質快速流失，尤其是在停經前後的幾年。最常見的骨質疏鬆症相關骨折發生在髖部、脊柱和腕部。這會導致骨質疏鬆礦物質密度，骨微結構惡化，骨骼強度下降，並增加脆性骨折的風險2。
骨質流失和骨折風險的早期診斷和量化很重要，因可使用減緩甚至逆轉骨質疏鬆症進展的療法。骨質疏鬆症的治療包括生活方式措施和藥物治療。建議生活改善措施來減少停經後婦女的骨質流失。生活改善措施包括充足的鈣和維生素
D（維生素D缺乏的患者應透過定期安全的陽光照射來預防）、運動、戒菸、適量飲酒、維持BMI高於20和預防跌倒。此外，受影響的患者應盡可能避免使用增加骨質流失的藥物，如糖皮質激素。藥物選擇方面，應基於療效、安全性、成本、便利性和其他患者自身因素考量。目前有多種不同作用機制的藥物證明能夠預防停經後婦女的骨質流失並降低停經後骨質疏鬆症婦女的骨折風險。可選用之骨質疏鬆症藥物分為抗再吸收藥物與骨合成藥物1,3,4。Antiremodeling
agents抗重塑劑，通常稱為抗再吸收藥物，包括estrogen 雌激素、estrogen
agonists/antagonists (EAAs) 雌激素激動劑/拮抗劑（EAA）、bisphosphonates雙膦酸鹽和denosumab。作用為抑制骨吸收，並在較小程度上抑制骨形成。這些藥物可維持或改善BMD並降低骨折風險，但不能改善或修復小樑結構的破壞。
Osteoanabolic
agents骨合成藥物通過刺激新骨形成，改善皮質和/或小梁骨結構並誘導 BMD
大幅增加，比抗再吸收藥物更快地減少骨折。甲狀旁腺激素/甲狀旁腺激素相關蛋白類似物—合成代謝藥物teriparatide和abaloparatide不被大多數患者視為初始治療。
Romosozumab是美國食品和藥物管理局（FDA）於 2019
年批准的一種合成代謝藥物，可減少椎骨和非椎骨骨折，為骨折風險高或先前治療失敗的患者提供了額外的治療選擇。適用於治療有高度骨折風險之停經後婦女骨質疏鬆症，其定義為發生過骨質疏鬆性骨折，或具有多重骨折風險因子，以及對其他藥物治療失敗或不耐受。Romosozumab的作用機轉不同於目前市場上的任何一種，是一種humanized
monoclonal antibod人源化單克隆抗體和sclerostin
inhibitor硬化蛋白抑製劑，可促進Wnt通路，從而增加骨形成並減少骨吸收。Sclerostin
硬化蛋白負責抑制Wnt通路並減少整體骨形成5.6。
Romosozumab 的建議劑量為皮下注射 210
mg於腹部、大腿或上臂。Romosozumab治療期間為每個月施打一次，共計12個月。使用注意事項與禁忌為低血鈣症者，在開始治療前糾正低鈣血症。如果飲食攝入不足，患者應接受補充鈣和維生素
D。而嚴重腎功能受損 （估計腎絲球過濾率[eGFR]為15至29 mL/min/1.73 m2）或正在接受透析治療的病人，發生低血鈣症的風險較高。嚴重腎功能受損或正在接受透析治療的病人，應監測血鈣濃度並適量補充鈣質及維生素
D。此外romosozumab可能會增加心肌梗塞、中風及心血管疾病死亡的風險。過去一年曾發生心肌梗塞或中風的病人，不可使用
EVENITY®（romosozumab）。有其他心血管危險因子的病人，須考量接受治療的效益是否高於風險。如果病人在治療中發生心肌梗塞或中風，應停用
romosozumab。
Romosozumab的骨質生成效果，在治療 12
個月後衰減。因此，romosozumab治療時間不應超過 12
個月。如果病人仍需持續接受骨質疏鬆治療，應考慮使用抗骨質再吸收藥物
（anti-resorptive agent）7。
Romosozumab健保規範（110/5/1）：
一、限用於停經後骨質疏鬆婦女
二、需符合下列條件：
(一)
引起脊椎或髖部多於2（含）處骨折，經評估（須於病歷載明）無法耐受副作用或在持續配合使用抗骨質吸收劑至少連續12個月的情況下仍發生至少1處新的骨折之病患。
(二) 骨質疏鬆之程度，須經中軸型的雙能量X光吸收儀（dual-energy X-ray
absorptiometry, DXA）檢測BMD之T-score小於或等於-3.0。
三、使用不得超過24支並於一年內使用完畢。
四、使用期間內不得併用其他骨質疏鬆症治療藥物。
五、與teriparatide僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。
貳、研究評估目的
針對本院使用romosozumab之病人，進行完整性評估研究，藉由瞭解新進藥物romosozumab於臨床使用情況，進而評估處方使用合理性、藥品的療效及安全性。
一、評估重點
(一)使用romosozumab的合理性。
(二)骨質疏鬆治療疾病控制情形。
(三)不良反應發生率。
二、評估材料及方法
(一) 資料來源：自2021年07月01日至2022年06月30日，門/急/住診HIS系統。
(二)分析項目：
1.藥品使用合理性：依據處方審核原則評估。
(1) 藥物適應症、劑量、頻次、給藥途徑之合理性。
(2) 依病人體重及其他生理狀況來調整劑量。
(3) 藥物或藥物，藥物或食物的交互作用。
(4) 使用禁忌。
(5) 健保給付規定。
(6) 過敏史。
(7) 重複用藥。（處方vitamine D+Ca有無）
2.療效：骨質疏鬆治療疾病控制情形。
3.安全性：副作用發生次數及症狀。
(三)追蹤期間：第一次開立後追蹤最少一年，追蹤至2023/01/31。
參、評估結果
一、藥品使用族群與開方科別
本次分析於研究期間（2021/07/01-2023/01/31），共收納44位第一次使用皮下注射romosozumab（Evenity®
益穩挺）注射液105 mg/1.17mL/syringe, 2
syringe/box的病人，其中男性為3人（6.8%），女性為41人（93.2%），平均年齡為79歲。90歲以上有2人（4.5%），81~90歲21人（47.7%），71~80歲14人（31.8%），61~70歲7人（15.9%）。開立科別以骨科為仲，有28人（63.6%），神經外科居次有14人（31.8%），家醫科2人（4.5%）（圖一）。使用劑量、頻次、給藥途徑皆合理。
符合健保給付者有34人（77.3%），因骨密度不符合者有5人（11.4%），未符合骨折兩處者有2人（4.5%），因男性使用不符合健保規定有3人（6.8%）（圖二）。
圖一 開立科別
圖二 未符合健保規範原因
二、依據處方審核原則評估
(一)藥物適應症、劑量、頻次、給藥途徑之合理性
1. 適應症：在44位病人中，34位符合romosozumab的適應症，用於治療有高度骨折風險之停經後婦女骨質疏鬆症。有3位（6.8%)為男性使用者。
2. 劑量頻次：Romosozumab劑量、頻次、給藥途徑皆合理，適當性為100%。
(二) 依病人體重及其他生理狀況來調整劑量：不需體重調整劑量。
(三) 藥物或藥物，藥物或食物的交互作用：無。
(四)
使用禁忌：依據藥品仿單警語，Romosozumab可能會增加心肌梗塞、中風及心血管疾病死亡的風險。過去一年曾發生心肌梗塞或中風的病人，不可使用
EVENITY®。低血鈣症亦為禁忌使用。有一人使用前一年內有中風之情形，合併有低血鈣（Ca:8.7
mg/dL），仍被開立且持續使用（後續追蹤病患使用至2022年10月，共計11個月）。有四位有低血鈣（9%），亦被開立本藥物（圖三）。有一位使用後有NSTEMI，之後停用。有一位使用後有中風之情形至本院診療，中風之後亦停用（圖四）。
圖三 病患血鈣值
圖四 病患有無心肌梗塞或中風
(五) 過敏史：無。
(六) 重複用藥：無。
(七) 處方vitamine D+Ca有無：使用本藥之病患，有25人（56.8%）同時有被處方All
right caicium，有2人（4.5%）被處方calcitriol，有一人（2.3%）被處方Fosamax
Plus，但有16人（36.4%）無被同時處方vitamine D+Ca（圖五）。
圖五 病患有無補充Vit D+Ca
三、相關監測
使用前有4位（9.1%）低血鈣，8位（18.2%）血鈣正常，有32位（72.7%）使用者未監測血鈣。中至重度度慢性腎功能不全有3人（6.8%），腎功能正常者39位（88.6%），有兩位（4.5%）無監測。
四、療程/療效評估
完整療程12個月僅有7位，不足療程有29位。使用療程超過12個月有8位。44位病患使用完本藥物後已評估是否有改善（T-score）者有三位。
五、安全性評估
目前尚無romosozumab藥物不良反應被通報。一位因發生藥物不良反應停用（據就診紀錄提及；僅使用1個月）。有ㄧ位使用後有NSTEMI。有ㄧ位使用後有中風。有一位使用前已知有低血鈣與中風史，仍續用至低血鈣更甚而停用。雖疾病與藥物相關性未明確，但仍不可輕忽其可能發生之風險。
健保尚未核准使用於男性骨質疏鬆症。本研究有三位男性使用者（健保），與醫師討論因romosozumab在某些國家被批准於骨折高風險男性，但在美國未被批准，台灣亦同。
肆、評估結論
一、藥物仿單之警語明列，過去一年曾發生心肌梗塞或中風之患者不可使用此藥。UpToDate &
Micromedex亦詳載如下：
心肌梗塞、中風和心血管死亡的潛在風險
Romosozumab
可能會增加心肌梗塞、中風和心血管死亡的風險。過去一年內患有心肌梗塞或中風的患者不應使用romosozumab。考慮對於患有其他心血管危險因子的患者來說，其益處是否大於風險。如果患者在治療期間出現心肌梗塞或中風，則應停止使用romosozumab。
因執行藥物使用評估發現有ㄧ位使用後有NSTEMI（後續停用，使用療程3個月）。有ㄧ位使用後有中風，中風之後停用，使用療程5個月。有一位使用前已知有低血鈣與中風史，評估時期仍在用，已與主治醫師聯絡，表示評估病患使用藥物之風險與治療成效之優點衡量之下使用，並持續觀察使用的安全性。後續追蹤病患2022年10月，CA:7.1
mg/dL（2022年3月CA:7.9 mg/dL），故停止使用，使用療程11個月。
建議電子處方集應增設相關警語，以利醫囑開方時跳出警示。
二、執行藥物使用評估時發現有四位低血鈣患者開立此藥物，低血鈣為使用禁忌在電子處方集有提及，但是否可以在醫囑開方時跳出提醒，提示醫師多一分考量保障用藥安全。
三、臨床使用完整療程12個月僅有7位，不足療程原因有不符合健規者有8位，其它為NSTEMI或中風，低血鈣以及中度慢性腎功能障礙及其它臨床考量未詳載。一位因發生藥物不良反應停用（僅使用1個月）。病患使用療程超過12個月有8位，不符合藥物使用規定，與醫師討論後得知為忘記使用期限以致繼續使用，目前骨鬆小組已決議設立療程到期自動提醒機制。未來可杜絕超過療程之案例。
四、使用本藥物後已評估是否有改善（T-score）者有三位，其餘皆未後續評估。與醫師討論原因為不論監測後改善與否皆無法延長使用時間，皆必須更換其它骨鬆藥物，考量經濟效益故不予以評估成效。
五、本藥物尚未核准使用於男性骨質疏鬆症。本研究有三位男性使用，與醫師討論，本藥物在其它國家仍因有其益處而使用於男性患者。因健保未給付於男性，建議可自費使用。
伍、評估建議（Action）
一、建議於本院電子處方集增設警語（如下），並於醫囑開方時跳警示：
「Romosozumab可能會增加心肌梗塞、中風及心血管疾病死亡風險。過去一年曾發生心肌梗塞或中風者不可使用。有其他心血管危險因子者，須衡量利弊後使用。治療期間發生心肌梗塞或中風，應停用該藥」。同時衛生福利部食品藥物管理署已於2024年發布「含romosozumab成分藥品安全資訊風險溝通表」，明文醫療人員應告知病人romosozumab可能潛在重大心血管不良事件風險，並提醒病人，若出現心肌梗塞或中風相關徵兆和症狀時，應立即尋求醫療協助。並密切注意使用romosozumab的病人是否出現心血管相關不良反應症狀或徵候；如果病人在治療中發生心肌梗塞或中風，應停用romosozumab。目前已於院內公告周知。
二、於藥劑部宣導已於藥劑部宣導romosozumab健保規範，未核准使用於男性骨質疏鬆症，適時介入醫師處方。三位未依健保規定使用於男性之處方將會進行電子照會。
三、建議設立療程到期自動提醒機制，可杜絕超過療程之情事。（目前已設立）
Romosozumab Drug Use Evaluation
and Improvement Policy in A Hospital
Chien-Tzu Liu, Wang-Chun Chen, Yung-Jun Hung
Department of Pharmacy, E-Da Hospital
Abstract
Romosozumab (Evenity, Solution for injection)
inhibits sclerostin, increases bone formation,
and slightly reduces bone resorption. The
approved indication is the treatment of
osteoporosis in postmenopausal women who are at
high risk of fracture. Romosozumab may increase
the risk of myocardial infarction, stroke, and
cardiovascular death. It should not be used by
patients who have had myocardial infarction or
stroke within one year. Use is contraindicated
in hypocalcemia. Serum calcium concentration
should be monitored and calcium and vitamin D
supplemented. Serum calcium should be closely
monitored in patients with severe renal
impairment or those receiving dialysis. This
study explores the rationality and improvement
strategies for the use of romosozumab in the
hospital.
參考資料：
1. Black DM, Rosen CJ: Clinical Practice.
Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016
Jan 21;374(3):254-62.
2. Marcella DW, Elizabeth SN: Postmenopausal
Osteoporosis N Engl J Med. 2023 Nov
23;389(21):1979-1991.
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osteoporosis in older adults Lancet.2022 Mar
12;399(10329):1080-1092.
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Pharmacotherapy for Postmenopausal Osteoporosis.
5. Lin SY: Romosozumab for the treatment of
osteoporosis in women: Efficacy, safety, and
cardiovascular risk. Womens Health (Lond). 2022
Jan-Dec:18.
6. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al:
Romosozumab Treatment in Postmen opausal Women
with Osteoporosis N Engl J Med 2016 Oct
20;375(16):1532-1543.
7. 藥品仿單
通訊作者：陳宛君／電子信箱：ed101150@edah.org.tw
