壹、前言

最早有記載在西元前1500年，Elbers Papyus以含水楊酸（Salicylic acid）的植物桃金孃的枯葉治療風濕痛，後來在1897年，德國拜耳公司年輕化學家F. Hoffmann將Salicylic acid苯環上第一位的酚基(HO－)變成醋酸基（CH3COO－），合成高純度且品質穩定的Acetylsalicylic acid (ASA)。Hoffmann的主管H. Dreser將合成的ASA用於動物和人體試驗，證實有消炎及止痛作用，並命名為Aspirin。在1899年，拜耳公司取得Aspirin註冊商標，隔年，Aspirin開始在美國上市。經過50年，Aspirin已成為世界上最常用的止痛藥，而在1950年被列入金氏世界紀錄。到了1971年，英國J. Vane於Nature雜誌報告Aspirin和前列腺素之關聯而揭開Aspirin作用之謎，證實Aspirin會抑制前列腺素生合成（prostaglandin synthesis），因此產生消炎和止痛作用，這個空前的發現，讓他獲得1982年諾貝爾醫學獎，由於對Aspirin作用模式的瞭解，使其具有多項用途的大門終於被開啟。現今使用Aspirin之頻率如此頻繁，故此藥與其他藥物間之交互作用也亦受大家的重視，在此就本文中在此作一探討。

貳、機轉

一、抑制血管收縮，血小板凝集

花生四烯酸（arachidonic acid）的代謝主要有兩個路徑1-3（圖一），這兩條代謝路徑主要負責的代謝酵素分別為脂氧化酶（lipooxygenase）和環氧化酶（cyclooxygenase；COX），COX又可分為兩型，一為COX-1，另一為COX-2。Aspirin藉由乙醯化(acetylation）血小板（Platelet）上的COX1的絲氨酸（Serine），以抑制COX-1的作用，此抑制反應為不可逆反應。在血小板上抑制COX1的結果，使得血栓素A2（thromboxane A2）無法產生，進而使得血小板無法有效凝集和無法有效血管收縮，以達到抗凝血（anticoagulation）的功能。

圖一 花生四烯酸（arachidonic acid）的代謝之主要路徑3

二、消炎、止痛

Aspirin和其它的非類固醇抗發炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs；NSAIDs）一樣，可以抑制內皮細胞（endothelial cell）產生前列環素（prostacyclin）4(圖二)，而達到抗發炎（anti-inflammation）和止痛（analgesia）的效果，要抑制COX2以達到抗發炎和止痛的效果所需的Aspirin的劑量是較大的（大約325mg以上），但要抑制COX1以達到抗凝血的效果所需要的Aspirin的劑量較小（大約30mg）就可以達到效果。

三、解熱

內生性熱原的產生會影響腦下垂體前葉之體溫調節中樞，促使前列腺素E2（prostaglandin E2；PGE2）合成及釋出，而Aspirin可抑制PGE2合成進而促使血管擴張，以達到發汗和促進體熱消散作用。

四、心血管疾病

有文獻指出，在利用CAIRPE試驗中，有明顯看出20%因使用Aspirin而降低心血管疾病的發生5。

五、不孕症

研究證實，當子宮內膜厚度小於8mm時，其懷孕率將會明顯地降低。由於胚胎著床時子宮內膜的血管會擴張，有一些文獻便指出子宮血流量較低的患者進行試管嬰兒(In Vitro Fertilization；IVF)時，其懷孕率較低。所以推測如果使用藥物，如Aspirin來增加IVF患者的子宮血流量，應可以提高胚胎植入後的著床機率6。

參、交互作用

一、 血管張力素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors；ACE inhibtors)

臨床研究發現，Aspirin在抗發炎的劑量下抑制前列腺素(prostaglandin)的生合成，如果併用ACE inhibitors會導致降低ACE inhibitors的降壓作用及血管擴張作用。建議併用ACE inhibitors時，故應監測血壓及血液動力學之參數，注意是否喪失降壓作用，來進一步調降Aspirin劑量；或改用Sulindac較不影響ACE inhibitors的NSAIDs；或續用Aspirin，以血管張力素受器阻斷劑(angiotensin-receptor blockers；ARB)替代ACE inhibitors7,8。

二、抗凝血劑 (anticoagulants)

Aspirin劑量大於3g/day時就會影響口服抗凝血藥物的作用強度，可能引起出血。當Aspirin劑量超過500mg/day，本身對腸胃道出血的風險會增加，在劑量100 mg/day以下時其風險較低，但對降低血小板凝集的作用則在低劑量時就會產生。因此，在併用上述藥物時應教導病患可能發生的早期出血症狀，並密切觀測病患凝血參數9。

三、 乙型交感神經阻斷劑(β- blockers)

Aspirin會抑制前列腺素的生合成，使加壓系統失去對抗，導致減弱β-blockers的降壓作用，而升高血壓，故文獻記載，大部分的病人在使用Aspirin一週內，盡量縮短其療程，或者是提高β-blockers劑量，可減少交互作用之程度10 (圖三)。

圖三 Aspirin併用Carvedilol之血壓變化10

四、 碳酸酐酶抑制劑 (carbonic anhydrase inhibitors)

Aspirin會將acetazolamide從其血漿結合蛋白的結合位點中取代出，並且抑制後者之腎臟清除率，增加其血中濃度，增加發生毒性反應，如代謝性酸中毒及中樞神經抑制等。因此，儘量避免併用此二類藥物，尤以老年人及腎功能異常者。必要併用時則應監控Aspirin的藥物血中濃度、酸鹼值及中樞神經狀態11。

五、類固醇 (corticosteroids)

Corticosteroids會促進Aspirin在肝臟的代謝及腎臟的排除，降低Aspirin的血中濃度及增加血漿廓清率，在腸胃道潰瘍的風險也大大提高。因此二者併用時，改變corticosteroids之劑量與用法時，應監控病患的Aspirin的血中濃度，必要時調整Aspirin的劑量12。

六、 非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)

ㄧ個交叉試驗發現：併用Aspirin與某些NSAIDs時，可能會降低NSAIDs的藥理作用。其作用機轉為Aspirin會增加NSAIDs的代謝及其蛋白質取代作用所致，不同的研究指出Aspirin會減少Naproxen，Flurbiprofen、Ibuprofen、Meclofenamate及Tolmetin的血中濃度，減少Fenoprofen的濃度-時間曲線下面積與半衰期，降低Indomethacin 的生體可用率，對於臨床上併用並不建議13。

七、 磺醯尿素類降血糖劑 (sulphonylureas)

多項臨床研究發現，Aspirin與sulfonylureas類藥物併用，可加強後者之降血糖作用。此藥物交互作用，可能肇因於Aspirin會：(1)降低基本血糖濃度；(2)加強insulin的作用；(3)抑制前列線素的合成，而延長insulin對血糖的反應；（四）將sulfonylureas類藥物由其結合蛋白中游離出來。因此，若併用Aspirin與sulfonylureas時，則應監控病患的血糖值，並適當調降sulfonylureas類藥物的劑量14。

八、 尿液鹼化劑 (urinary alkalinizers)

臨床研究發現，尿液鹼化後，腎臟對Aspirin之廓清增加，導致Aspirin血漿濃度下降。對於急性與慢性水楊酸中毒的病人，將尿液鹼化即是臨床處理方式之一。曾有研究指出，尿液pH值自5.5 升為6.5時，血漿Aspirin濃度下降近2倍，當泌尿系統的pH值高於7時，Aspirin之腎臟廓清率大增，使Aspirin的療效與副作用消失，但尿液鹼化對Diflunisal之排泄無影響。當病患服用salicylates類的藥物治療慢性發炎時，需要監測病患血清salicylates的濃度與尿液酸鹼值，以調整salicylates劑量。同時教育病患注意會改變其尿液酸鹼值之物質，當發生失去療效與中毒現象時（耳鳴、高燒、嘔吐、意志模糊），應儘速求治15。

九、乙醇 (alcohol)

乙醇與Aspirin均會破壞胃黏膜，進而加重此項傷害，故有腸胃出血傾向之病患，很可能引發大出血。避免此交互作用，應將乙醇與Aspirin使用的時間，間隔12小時以上，或服用具緩衝配方之Aspirin製劑，或服用腸衣錠與延長釋放劑型之Aspirin製劑，或選用非Aspirin的水楊酸藥品等等16。

十、肝素 (Heparin)

Aspirin具備防止Thromboxane A2合成的藥理活性，會造成不可逆的血小板凝集抑制作用，延長出血時間，所以會增強Heparin的抗凝集作用，並增加出血的危險性。多項臨床研究的結果發現。合併使用Aspirin及Heparin時，應監控凝血參數，並觀察病患是否有出血徵象，否則盡量避免併用之17。

十一、胰島素 (insulin)

有研究指出，不論是正常人或是非胰島素依賴性糖尿病之病患，於服用Aspirin後，體內insulin的分泌會快速而顯著增加。同時，葡萄糖刺激身體分泌insulin之反應，亦隨服用Aspirin而增強。因此非胰島素依賴性糖尿病之病患服用Aspirin時，需密切監控血糖值，並適度的調整insulin的劑量，避免低血糖18。

十二、Methotrexate

有臨床案例報告指出，Aspirin在惡性腫瘤病人身上有降低Methotrexate的蛋白質結合率達20%-60%及降低其35%的腎臟排除率，因而使Methotrexate發生毒性反應（白血球減少症、中毒性表皮壞死鬆解症及胃腸道毒性等）的機率增加。併用時應密切監測Methotrexate血中濃度或是延長以Leucovorin calcium治療副作用的療程19。

十三、Probenecid

有文獻指出，服用低劑量的Aspirin會抑制Probenecid的排尿酸作用。此藥物交互作用，肇因於Aspirin干擾尿酸於腎過濾作用，而抑制Probenecid的促尿酸排泄作用，降低其藥理作用與療效。故應避免低劑量Aspirin與Probenecid併用。如必需併用時，建議Aspirin的劑量為325mg/day 20。

十四、Spironolactone

臨床研究發現，Aspirin會導致鈉離子滯留與抑制Spironolactone的利尿作用，但不會影響Spironolactone的降血壓作用。臨床數據顯示，單一劑量Aspirin可使尿液中Canrenone （Spironolactone主要生物活性代謝物）濃度降低26%；連續服用大劑量之Aspirin，可使尿液鈉離子濃度降低30%。另有臨床研究發現，與對照組相較，長期服用高劑量Aspirin所引發之原發性醛類脂醇過多症，於增加Spironolactone的劑量後，情況獲得改善。因此，長期服用Aspirin與Spironolactone的病患，應監測血壓與血鈉濃度。增加Spironolactone的劑量，應可消除長期服用Aspirin所造成之藥物交互作用21。

十五、Sulfinpyrazone

Aspirin會將Sulfinpyrazone從血漿結合蛋白質中置換出來，增加Sulfinpyrazone的分佈體積並促進Sulfinpyrazone的排泄作用，造成Sulfinpyrazone的血中濃度下降，降低尿酸的排出量。除此之外，Aspirin會阻斷Sulfinpyrazone在腎小管抑制尿酸重吸收的作用。因此併用此二種藥物時，會干擾尿酸排泄作用，故應告知病患若使用Sulfinpyrazone時，應避免使用Aspirin22。

十六、Valproic Acid

Aspirin可將Valproic acid自白蛋白之結合位置取代出來，使體內游離之Valproic acid增高30%-65%，游離Valproic acid廓清率下降。另外Aspirin改變Valproic acid之代謝途徑，使後者於體內生成具肝毒性之代謝物，而發生震顫、嗜眠、運動失調、眼球震顫與人格改變等中毒症狀。併用時，應監控Valproic acid的血清濃度（含游離Valproic acid）23，另建議acetaminophen可取代其止痛效果。

肆、結論

我們可以看到Aspirin對全人類的重要性，然而在大量且廣泛的使用當中，相對的我們更要重視其背後之藥物交互作用來減少Aspirin對人體的傷害，進而更妥善運用之。

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圖二 Aspirin與NSAID作用於COX-1,2所產生之影響4