壹、前言

人的大腦在正常情況下，透過鈉、鉀等離子的流動，由靜止膜電位緩慢上升至閾值後，引起細胞膜去極化作用而產生動作電位，神經傳導系統利用動作電位的連續傳遞而釋放神經訊號。動作電位區分為二種：興奮性動作電位及抑制性動作電位。當鈉離子流入細胞膜增加，或減少氯離子流動與鉀離子的流出時，就產生興奮性動作電位；相反地，當鈉離子流入細胞膜減少，或增加氯離子流入與鉀離子的流出時，產生的是抑制性動作電位1。

一旦大腦突然出現不正常的放電，同時伴隨著意識障礙、運動、行為、精神等症狀的變化，就產生所謂的〝發作〞(seizure)。如果因異常放電而出現肌肉持續性抽動，則將它定義為〝痙攣〞(convulsion)。如果反覆發生發作的現象，則成為〝癲癇〞(epilepsy)。

探究發作的原因，可概分為四大類：（一）神經性原因引起的發作。（二）精神性原因引起的發作。（三）心血管原因引起的發作。（四）其他原因引起的發作（見表一）2。而在第四大類的其他原因中，藥物是引起發作的一個重要因素。在1972年Quaranta學者所發表的文獻統計中，針對32812個臨床案例做分析，其中0.08%的發作症狀與藥物有關係3。另外在1984年發表的文獻將臨床發作案例進行為期十年的統計後發現，有1.7%的發作案例直接由藥物引起4。更有Olson等學者在1994年直接分析191個案例後發現5，藥物引起發作的機率分別是，Cyclic antidepressants為 29%，Cocaine為22%，Diphenhydramine為7%，Theophylline為5%，Isoniazid為5%，Methamphetamine/ amphetamine為3%。由此可知，臨床上使用藥物具有較高的比率引起發作。

在本文中將探討藥物引起發作的原因及機轉，希望藉由了解致病機轉，提供醫護人員在臨床照護病人時，能夠迅速地找出引起發作的原因，並予以治療和預防未來病人再次發作。

貳、藥物引起發作之病理機轉

藥物引起發作之病理機轉可分為以下幾種：直接作用於中樞神經系統、或間接作用因藥物過量影響中樞神經系統、鎮靜劑之戒斷症狀以及藥物 - 藥物之間交互作用等致病機轉（見表二）6,7。

藥物直接作用在中樞神經系統的情形包括影響大腦能量代謝異常、中樞神經系統受到刺激、神經傳導物質被阻斷或抑制、大腦皮質受刺激以及神經毒性作用等等，以上的作用機轉直接影響到大腦與神經系統訊息傳遞的正常化，進而誘使大腦不正常放電而引起發作。

至於腦部血流受到阻礙、腦部血氧過低、以及因為心臟節律異常、電解質與代謝的異常、發燒等機轉都屬於藥物影響的間接因素。造成供應腦部的循環系統功能不足或低下，而影響大腦的正常功能，使得腦部出現異常放電而誘發發作。

另外一個很重要的致病因素，與血腦障壁的通透性有關。不論是藥物過量或者是鎮靜藥物的戒斷症狀，以及藥物與藥物的交互作用所引起的發作，都可能因為腦部的重要防線 - 血腦障壁 (Brain Blood Barrier) 通透性改變，使藥物容易通過進入腦部，直接或間接影響到大腦作用，改變動作電位而引起發作7。

參、藥物引起發作的生理機轉

經過許多臨床案例的研究分析後發現，造成藥物引起發作的生理機轉約有以下幾種，分別說明各類機轉的致病情形。

一、GABA受體拮抗作用

Gamma-aminobutyric acid又簡稱GABA，是中樞神經系統主要的抑制性神經傳導物質，可與GABA受體結合。正常情形下當神經系統受到刺激，GABA介質釋出後與GABA受體結合，調節氯離子流入增加，抑制細胞膜去極化作用，產生抑制性動作電位，不會引起發作9。相反地，如果投與GABA受體拮抗劑，減少GABA釋出或促進GABA排空，刺激細胞膜去極化作用持續增加，因而引起發作發生。

經由此種作用機轉而引起發作的藥物有乙醇、鎮靜安眠藥，以及肌肉鬆弛劑(Baclofen) 等。

二、Glycine受體拮抗作用

Glycine是另一個中樞神經系統的抑制性傳導物質。Glycine由突觸後神經節釋放出來，可與N-Methyl-D-Aspartate受體 (簡稱NMDA受體) 結合，調控氯離子流入增加，進而抑制細胞膜去極化作用，產生抑制性動作電位，抑制發作發生10。

如果在突觸後神經節投與Glycine拮抗劑，可引起發作之肌肉抽動 (Myoclonic) 現象，但是此一現象屬於偽發作，並不是真正的發作症狀。

三、Glutamate受體促進作用

Glutamate是中樞神經系統中最重要的興奮性傳導介質，藉由與NMDA受體結合，引起鈣離子通道打開，使鈣離子流入而產生電位傳導。在鈣離子通道打開時，除了鈣離子流入外，同時也讓鈉離子流入，鉀離子流出，或者鈉、鈣離子同時流入細胞內，引起細胞膜去極化作用，產生興奮性動作電位11。

如果給予Glutamate介質促進劑，引發連續性興奮動作電位，將造成大腦過度放電引起發作發生12。

四、乙醯胆素傳導介質協同作用

乙醯胆素 (Acetylcholine) 是副交感神經釋放之胆激素性傳導介質，在正常情形下，乙醯胆素與蕈毒受體 (Muscarinic receptor) 結合後，可促使鉀離子流出，產生細胞膜過極化作用。如果產生胆激素性的過度刺激作用，將引起發作症狀。經過研究，藥物或毒物進入人體後，會抑制神經的乙醯胆素脂酶，而乙醯胆素脂酶主要作用為分解乙醯胆素1。當藥物或毒物進入神經系統後，抑制乙醯胆素脂酶，促使乙醯胆素的生成增加，乙醯胆素再與蕈毒受體結合，使體內鈣離子濃度增加，鉀離子流出亦增加，造成骨骼肌強烈收縮，產生肌肉強直-陣攣性發作（也就是俗稱的大發作）13。

這種情形常見於屬於乙醯胆素脂酶抑制劑的藥物或化學物質的使用上，如Carbamates、有機磷除草劑、殺蟲劑、神經性藥物等14。

五、Adenosine 拮抗作用

人體的中樞神經系統內具有Adenosine (A1)受體，利用儀器偵測病人發作時，可發現Adenosine被釋放出來。Adenosine屬於一種內生性的抗痙攣物質，在正常情形下可與A1受體結合後減少鈣離子流入，降低鈣離子濃度，同時抑制了突觸前Glutamate等興奮性神經傳導物質釋放出來，使病人不至於出現發作15,16。

相反地，如果投與的藥物屬於A1拮抗劑(如Theophylline)，佔據A1受體，使Adenosine無法作用，將造成鈣離子濃度過高而使肌肉強烈收縮產生發作。

六、鈉離子通道阻斷作用

正常神經軸突的去極化作用，是經由鈉離子通道的打開而傳導下去。某些藉由阻斷鈉離子通道的藥物，如Carbamazepine類，在治療劑量下具有抗痙攣作用，但如果使用藥物過量時，高劑量藥物會抑制節前神經釋放GABA介質，產生神經過度興奮作用，因而導致發作17。

七、Norepinephrine 介質的釋放

有研究指出，藥物也可以直接或間接地作用在自主神經系統，使自主神經系統產生過度刺激現象。例如像乙醇的戒斷症狀，由於乙醇促進交感神經系統的傳導輸出，可增加Norepinephrine的釋放，而Norepinephrine作用使心跳速率增加，心肌收縮力加強，讓血液充分供應骨骼肌的活動，當刺激加強而使Norepinephrine過量產生，甚至會引起發作18。

八、組織氨作用

組織氨為中樞性神經物質，透過與中樞性組織氨受體(H1受體)結合而具有抗痙攣的特性。當使用抗組織氨藥物劑量過高到達毒性劑量時，人體內將無內在性抗痙攣作用，反而引起全身性發作19。在這種情形下，由抗組織氨藥物引起的發作，可以考慮投與組織氨前驅物 - Histidine，調節體內組織氨的濃度，進而減輕或阻止發作的繼續產生。

九、代謝作用異常

在前述內容中所提到的，由於體內電解質濃度的改變，或者體內維持恆定的血糖代謝出現障礙，容易引起如鈉、鉀、氯離子，甚至鎂離子等的改變，而影響神經傳導電位的正常運作，使腦部產生不正常的放電。此情形容易出現在如低血鈉、高血鈉、低血鎂、低血鈣、以及高、低血糖等等體內的代謝作用異常7。

針對上述共九大類型引起發作的生理機轉，對照所有曾發生臨床發作案例的藥物或化學毒物作分類，整理如表三、表四8。

肆、引起發作之危險因子

研究病人引起發作之危險因子，可概分為病人因素及藥品因素二方面（見表五）3,20。在病人方面，如果病人出現如中樞神經系統不正常或者腦電波偵測到異常訊號產生、年齡、曾發生癲癇或發作病史，以及體內代謝行為異常、腦血管障壁損傷造成通透性改變等等，都屬於引起發作的重要原因。

至於與藥物有關的因素方面，併用或者同時選用數種抗癲癇藥物、藥物的劑量調整不對或產生的濃度過高，及藥物與藥物間嚴重的交互作用等，都是容易引起發作的藥物因素，因此在臨床照護病人時，醫護人員必須小心使用藥物，並密切注意病人是否出現藥物的副作用。

伍、藥物引起發作時的治療

當病人因藥物問題引起發作產生時，對於醫護人員而言，最重要的目的必須先維持病人的生理機能正常運作，進而停止發作繼續出現，給予支持性療法，儘速判別並治療引起發作的原因，同時需要治療發作後引起的併發症，如此一來，可以使病人的發作症狀減輕或消失。支持療法首先補充維生用的葡萄糖以及氧氣，再來考慮投與藥物治療，如靜脈注射Benzodiazepine類藥物(可考慮Diazepam或者Lorazepam等)1,8。

如果給予Benzodiazepine類藥物仍無法改善發作症狀，就必須改用Barbiturate類藥物（如高劑量之Pentobarbital）來進行治療，甚至轉送加護病房，做進一步的追蹤觀察，務求於短時間內停止發作再度發生。

表六提供了藥物引起發作時的治療方式3。除了一般原則性的藥物治療方式之外，尚有部份藥物或者毒物引起發作時，無法使用Benzodiazepine類或Barbiturate等藥物治療。針對無法使用原則性藥物治療的獨特個案，在表七中列舉了特殊的治療藥物，以便提供醫護人員處理特殊物質引起發作時的參考1。

表六 發作的原則性治療

表七 特殊物質引起發作後之治療

陸、結論

從許多臨床研究因使用藥物而引起發作的案例來看，推測有許多藥物或毒物可能因改變或降低發作的閾值7，而引起發作，甚至發作症狀是病人接觸到毒物後第一個可能出現而可以觀察到的副作用。為了提供尋找致病原因，對病人過往病史進行全面性的了解，將有助於診斷病情並辨別原因。當病人發作時，必要時須採取支持性療法，治療發作並加以控制病情。一般首要考慮使用藥物為Benzodiazepine類藥品。如果引起發作之病因無法以原則性藥物進行治療的話，可以採取如前述之特殊藥物療法，而這也就是本篇文章的主要目的，希望藉由探討藥物引起發作之機轉，使醫護人員在面對病人因藥物引起發作時，提供不同的思考角度來進行治療。

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表一 發作發生的原因

引起發作的原因
1. 神經性原因 • 頭部受傷 • 腦腫瘤 • 中風 • 偏頭痛 • 腦部病變 (如多發性硬化症、阿茲海默症) • 運動困難 (如帕金森氏症)	2. 精神性原因 • 劇大壓力 • 恐怖攻擊 • 情感創傷 • 智力受損 • 換氣過度症候群 • 歇斯底里症
3. 心血管原因 • 異常心臟節律 • 心輸出異常 • 血壓驟降 • 血管阻塞 • 心臟瓣膜疾病 • 高血壓	4. 其他原因 • 高燒 • 電解質及荷爾蒙改變 • 酒精及藥物濫用 • 睡眠障礙 • 感染 • 中毒 • 糖尿病 • 藥物併發症 • 出生時的缺陷 • 低血糖 • 未知因素

表二 藥物引起發作之病理機轉

1. 直接作用中 樞神經系統	- 阻礙大腦能量代謝 - 刺激中樞神經系統 - 阻礙神經傳導物質 - 刺激大腦皮質 - 神經毒性作用
2. 間接作用	- 阻礙腦部血流 - 血氧不足 - 非神經性藥物引起之反應： • 心臟節律異常 • 電解質異常 • 代謝異常 • 高燒
3. 藥物過量影響 中樞神經系統
4. 鎮靜藥物引起 之戒斷症狀
5. 藥物交互作用	- 干擾抗癲癇藥物作用 - 二種藥物併用後影響其他 藥物濃度而引起發作

表三 藥物引起發作之電生理機轉分類

電生理機轉		引起發作之毒性物質
➀ GABAergic
GABAA受體拮抗作用	直接作用	Penicillin, Bicuculline
	間接作用	TCA, Cephalosporins, Lindane
	減少GABA傳導物質產生	Isoniazid, Monomethylhydrazine, Cyanide
促進劑(成癮性/戒斷症狀)	作用GABAA受體	Ethanol, Benzodiazepines, Barbiturates, Zolpidem
➁ Glycinergic
拮抗作用		Strychnine, Picrotoxin
促進作用(成癮性/戒斷症狀)		Ethanol
➂ Glutamate受體促進作用		Kainic acid, Domoic acid
➃ Adenosine拮抗作用		Theophylline, Caffeine
➄ 胆激素性協同作用	乙醯胆素釋放	Aminopyridines
	直接菸鹼激素受體協同作用	Nicotine (and other nicotinic alkaloids)
	乙醯胆素脂酶抑制作用	Organophosphates
	直接蕈毒激素受體協同作用	Pilocarpine, bethanechol alkaloids
➅ 腎上腺素激性協同作用		Amphetamine, Cocaine
➆ 組織氨拮抗作用		Diphenhydramine
➇ 鈉離子通道阻斷作用		Local anesthetics, Cocaine, Propranolol, Carbamazepine, Phenytoin, Diphenhydramine

表四 化學物質引起發作之電生理機轉分類

電生理機轉		引起發作之毒性物質
➀ 低血糖		Insulin, Sulfonylureas, Disopyramide, Pentamidine
➁ 低血鈉		Carbamazepine, Chlorpropamide, Phenothiazines, Vinca alkaloids
➂ 粒線體機能障礙	磷酸氧化作用	Salicylate, Dinitrophenol
	細胞色素氧化抑制作用	Carbon monoxide, Hydrogen sulfide, Iron, Methanol, Cyanide
	克氏循環抑制作用	Arsenic, Sodium monofluoroacetate
➃ 細胞損傷	非選擇性刺激/變性	Phenol
	羥基作用受損	Chlorambucil, Busulfan, Ethylene oxide, Methyl bromide, Methyl chloride
➄ 未知因素		Quinine/Quinidine, Lithium, Tramadol

表五 引起發作之因素

病人因素	藥物因素
中樞神經系統異常 或不正常之腦電圖	產生癲癇發作之多重藥物併用
年齡	調整藥物劑量速度太快
有發作或癲癇病史	血中藥物濃度或劑量過高
代謝或排泄藥物 能力下降	藥物-藥物間交互作用
代謝功能異常	投與途徑
腦血管障壁受損	藥物通過腦血管障壁的能力
血蛋白素過少