壹、前言

Acetaminophen又稱為paracetamol或N-acetyl-para-aminophenol，簡稱APAP，是市面上使用最普遍的解熱鎮痛劑，每年經常有許多因APAP使用不當而中毒或用於自殺的案例發生。APAP引起的肝臟損傷是造成重症及死亡的最主要因素。已有許多的臨床經驗證明APAP的肝毒性是可以預防的，早期的診斷和即時的給予解毒劑N-acetylcysteine簡稱NAC可以有效預防肝毒性的發生4。

貳、臨床表徵

APAP服藥過量的早期發現是有必要的，因為在中毒後的8小時內給予解毒劑可達到最佳的預後效果。藥物中毒的早期徵兆包括身體不適、噁心和嘔吐，但有些病人APAP的血中濃度己達中毒濃度且肝功能也有明顯異常，初期仍無症狀（第一期），肝毒性的徵兆如腹痛、持續嘔吐、黃膽、右上腹疼痛等，是在大量攝取後的24~48小時才會變得比較明顯(第二期)。血清的轉胺酶通常是在服用後的16小時開始上升，伴隨著臨床症狀開始出現。第三期大約是在服用後的3-4天才開始出現，此時肝損傷的程度和預後情形就可以被預估出來。肝毒性的症狀可以從輕微的症狀伴隨著肝功能值上升(AST＞1,000IU/L)到嚴重的猛暴性肝炎併發代謝性酸中毒、黃疸、低血糖、AST＞10,000IU/L、凝血異常及肝腦病變等。第四期會引發寡尿性腎衰竭，嚴重者會導致死亡（如表一）。5

表一 Acetaminophen中毒的臨床分期

此外，有些APAP中毒的病人其肝臟的傷害很輕，卻有嚴重的腎毒性產生，主要是因APAP直接在腎小管上的細胞色素P-450s (cytochrome P450s，簡稱CYPs) 代謝造成腎毒性。6但急性腎衰竭也有可能是因急性肝衰竭產生的肝腎症候群。此時可以利用鈉的排泄分率(fraction excretion of Na，簡寫FeNa)來分辨是原發性腎損傷 (FeNa＞1) 或是肝腎症候群 (FeNa＜1)。FeNa的計算公式：(Sodiumurinary÷Creatinineurinary)÷(Sodiumplasma÷Creatinineplasma)×100。

但是對於多數為了控制慢性疼痛而長期用藥的病人來說，藥物中毒的臨床分期並不明顯，必須依賴病史、用藥史和臨床症狀來做經驗性的判斷。

參、中毒原理

APAP口服後1~2小時可達尖峰血中濃度，大部份是從肝臟代謝，90%以上是與glucuronide和sulfate結合形成無毒性的代謝產物。只有小於5%是經由不同的CYPs代謝，包括：CYP2E1、CYP1A2及CYP3A4。經由這些酵素代謝所產生的代謝產物N-acetyl-p-benzoquinoneimine簡稱 NAPQI（如圖一）是活性很強的親電物質(electrophile)。在正常情況下，NAPQI會立即和細胞內的glutathione反應形成無毒的硫醇化合物 (mercaptide)。當APAP使用過量時，使得細胞內glutathione的消耗速率大於合成速率，當細胞內glutathione的含量低於正常的30%時，NAPQI便會和細胞內含有cysteine的大分子或核苷酸結合，導致肝細胞損傷。7從細胞組織染色可以證明在肝細胞壞死前，NAPQI會和cysteine的硫醇基在肝小葉中心區域形成共價鍵結。8

圖一 Acetaminophen的代謝途徑

肆、細胞色素P450的誘導效應

對於有肝臟疾病、酗酒、或是有服用會誘導細胞色素 P450之藥物(表二)的病人都是屬於會引起嚴重肝毒性的高危險群。此時病人若有成人呼吸窘迫症候群、腦水腫、無法控制的出血、感染或多器管衰竭等併發症產生時，就很容易造成死亡。以酒精為例，酒精主要是由肝臟的CYP2E1代謝，其誘發APAP中毒的機轉可分為三個階段，第一階段是酒精和APAP競爭肝臟CYP2E1的接受器，此時NAPQI的濃度會先降低，第二階段是酒精會使得CYP2E1的半衰期從7小時延長到37小時，使得肝臟CYP2E1的含量增加，此時NAPQI的濃度會慢慢回升；第三階段是當酒精戒斷時，肝臟有較多的CYP2E1來代謝APAP，使得APAP的毒性代謝產物明顯增加，造成肝細胞損傷。9

表二 會誘導cytochrome P-450s酵素導致acetaminophen中毒的藥物

伍、診斷和治療

要確定APAP引起的肝中毒必須先排除毒物、感染、環境和代謝等因素，所以包括病史、服用時間、劑量、劑型、有無併用其他藥物等，都必須仔細評估，同時應測APAP的血中濃度及肝功能。

對於急性中毒的病人來說，測得APAP的血中濃度後，應對照Rumack-Matthew nomogram(圖二)來決定是否需要給予NAC治療，圖二的虛線表示Rumack和Matthew原始制定的標準，也是歐洲和加拿大地區APAP中毒時需要NAC治療的標準，濃度和時間的座標若落在虛線以上的灰色區域表示需要用NAC治療。例如APAP的血中濃度是在病人大量使用後的4小時測得，結果大於200μg/ml或是APAP的血中濃度是在使用後的15小時測得，結果大於30μg/ml時，都必須用NAC治療。10而實線以上的灰色區域是美國地區的治療標準，主要是為了避免因病人的病史交代不清和檢驗上的誤差所造成的治療錯誤。11但Rumack-Matthew nomogram不適合使用在長期使用APAP的病人，因這些病人有肝毒性產生時，血中濃度可能還在正常範圍內，又因為APAP的藥物血中濃度監測並不普遍，所以，對於長期使用的病人來說，只要病史確定、症狀懷疑及肝功能異常時，都應給予NAC治療。

圖二 Rumack-Matthew nomogram

APAP藥物中毒的治療建議如表三，NAC解毒的主要機轉是NAC在體內先轉換成cysteine，再和glutamate及glycine於肝細胞內合成glutathione。其他次要機轉包括：(1)NAC可直接和NAPQI結合而解毒。(2)NAC可作為硫的提供者，直接和APAP結合形成無毒的代謝產物。此外，glutathione製劑因無法進入細胞內，不建議作為APAP的解毒劑。

陸、結論

APAP是市面上使用最普遍的解熱鎮痛劑，充份了解其代謝途徑和解毒原理，有助於藥師對於病人的衛教，增加病人服藥的順從性，同時也可教育病人服藥期間的注意事項，尤其是對於有酗酒習慣的病人使用此類藥物時應更加小心。當有類似APAP中毒的徵兆產生時，應主動告知醫師目前使用中的所有藥物，以利早期診斷和治療。

參考資料：

1. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JAJH, et al: Intravenous N-acetylcysteine: The treatment of choice for paracetamol poisoning. BMJ 1979; 2: 1097.

2. Rumack BH, Peterson RG: Acetaminophen overdose: Incidence, diagnosis, and management in 416 patients. Pediatrics 1987; 62:898.

3. Smilkstein MJ, Bronstein AC, Linden C, et al: Acetaminophen overdose: A 48-hour intravenous N-acetylcysteine treatment protocol. Ann Emerg Med 1991; 20: 1058.

4. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, et al: Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. N Engl J Med 1988; 319: 1557.

5. Anker A: Acetaminophen. In: Ford M, Delaney KA, Ling L,et al. Clinical Toxicology, 1 ed: Saunders, 2000.

6. Curry RW, Robinson JD, Sughure MJ: Acute renal failure after acetaminophen ingestion. JAMA 1983; 247: 1012

7. Roberts DW, Bucci TJ, Benson RW, et al: Immunohistochemical localization and quantification of the 3- (cystein-S-yl) -acetaminophen protein adduct in acetaminophen toxicity. Am J Pathol 1991; 138: 359.

8. Dai Y, Cederbaum AI: Cytotoxicity of acetaminophen in human cytochrome P4502E1-transfected HepG2 cells. J Pharmacol Exp Ther 1995; 273: 1497.

9. Lee WM: Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474.

10. Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics. 1975; 55: 871.

11. Rumack BH, Peterson RG, Koch GG, et al: Acetaminophen overdose: 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Arch Intern Med 1981; 141: 380.

表三 Acetaminophen藥物中毒的治療建議表

急性藥物過量

1. Activated charcoal, 1 g/kg 於4小時之內給予

2. N-Acetylcysteine

劑量

Load: 140 mg/kg PO once

Maintenance: 70 mg/kg PO every 4 hours for 17 doses

其他注意事項

第一次劑量應在8小時內給予

若發生嘔吐，可在1小時人重複給予一劑

N-Acetylcysteine可給予口服或IV

孕婦可以使用

長期使用引起的肝毒性

如果acetaminophen血中濃度或肝指數偏高時，以N-acetylcysteine同上述劑量治療24~36小時，之 後再評估acetaminophen的血中濃度和肝毒性的進展再決定是否繼續治療