壹、前言

Amiodarone是benzofuran的碘化衍生物結構，1960年代先被用於抗心絞痛用藥，後來因發現其有抗心律不整的性質，被FDA核准使用於抗心律不整。其效果良好，故近年被一些醫師視為治療心律不整的第一線用藥，然而，當長期使用此藥，縱使低劑量使用，仍需考慮一些副作用及交互作用。目前已知的副作用與很多系統有關。其中，以肝功能異常及甲狀腺功能異常、肺部病變等副作用較為嚴重。本文回顧amiodarone導致的甲狀腺機能異常之機轉、診斷、及處置。

根據一篇統合分析的研究顯示，amiodarone副作用可能和每日的劑量療程有關，隨劑量的不同，甲狀腺機能異常的發生率，於高劑量約20%，低劑量約3-4%¹。另一篇研究提到使用amiodarone的患者，甲狀腺機能異常發生率約為14-18%²，機能異常包含甲狀腺功能低下(amiodarone induced hypothyrodism, A.I.H)及甲狀腺毒性(amiodarone induced thyrotoxicosis, A.I.T)，其中，有研究指出，甲狀腺機能低下的發生率比機能亢進多2-4倍³。

貳、Amiodarone的致病機轉及危險因子

Amiodarone每分子含有兩個碘原子，結構與triiodothyronin(T3)相似，此藥造成甲狀腺功能異常機轉與含有大量碘有關，若每天服用200 mg(amiodarone, cordarone®, 200mg/tab)來治療心律不整，肝臟代謝後可以產生6mg的游離碘，是每天碘需要量的20-40倍^4,5。藥物的半衰期長達100天，過量的碘會慢慢釋放，即使停藥後副作用仍可能出現。

一、造成甲狀腺機能低下的原因

除amiodarone對甲狀腺的直接效應之外，一般認為主要與甲狀腺組織的反應有關。人體之甲狀腺有自我調整之功能，甲狀腺組織在含有大量的碘，會抑制甲狀腺賀爾蒙的有機化，造成甲狀腺素的製造與釋放降低，稱之為沃爾夫效應(Wolff-Chaiokoff effect)^4,6，此效應為一暫時性反應，但是甲狀腺荷爾蒙之合成隨即恢復正常，此現象稱為沃爾夫效應脫離(Escape from the acute Wolff-Chaikoff effect)。A.I.H可能是在此脫離的過程中有問題。(圖一⁷)。

而amiodarone造成的甲狀腺毒性(thyrotoxicosis)較為複雜，甲狀腺毒性指的是身體甲狀腺賀爾蒙過多的狀態，而甲狀腺亢進(hyperthyroidism)指的是過高的甲狀腺功能，有很多原因，這兩者不能畫上等號。甲狀腺毒性一般分為兩型，第一型大多已先有結節性甲狀腺腫，一但碘大量增加後，這些異常組織便過度的分泌甲狀腺素，也就是自我調控失調所致，失調類似Jod-Basedow效應⁸，通常正常的甲狀腺有自我調節機制，其會隨著腺體本身碘的含量來調節。第二型是amiodarone所致的破壞性甲狀腺炎，此型會釋放出儲存的甲狀腺素，為一種自限性的疾病⁹。

二、危險因^4,5

(一)、甲狀腺功能異常

研究發現，可測得甲狀腺抗體及有自體免疫甲狀腺疾病(橋本氏甲狀腺炎病史)的病人，是A.I.H的高危險群。

(二)、飲食中碘的攝取量

A.I.H可能與碘攝取量有關。在碘攝取足夠的地區，較多患者出現A.I.H；相對來說，缺碘的地區，則以A.I.T發生率較高。

參、 因amiodarone導致甲狀腺機能異常的臨床診斷與治療

一、臨床表現及診斷^4,5

A.I.H的臨床表現，與自然發生的甲狀腺功能低下相似。A.I.H通常是使用amiodarone後不久就會發生(最快會於2週出現)，極少在用藥18個月以上才出現。診斷amiodarone造成的甲狀腺功能低下，可由total T4, FT4下降及TSH上升(通常> 20mU/L)來確立診斷，症狀通常出現在藥物治療的6-12月間，甲狀腺腫則不一定明顯。而AIT的症狀，通常是發生體重減輕、肌肉衰弱、甲狀腺腫、震顫等，甲狀腺毒症在整個amiodarone治療期都有可能發生。在生化數值的表現，而AIT會有T4, free T4升高、TSH下降，T3則正常或上升。

二、治療^2,4,5

Amiodarone是否停用是一個複雜的決定， 臨床醫師會視心臟疾病及甲狀腺狀態的嚴重度，來決定是否停用amiodarone，及下一步的治療計畫(外科或藥物治療)。

處置方式：一者是停用amiodarone，一者是補充甲狀腺素，兩者並行也是可行的治療方式。若是之前沒有慢性自體免疫甲狀腺炎，或是高價數的甲狀腺抗體或甲狀腺腫，通常在amiodarone停用2-4個月之後，甲狀腺功能低下會恢復，然而，之前已有甲狀腺疾病或抗體，則容易出現永久性甲狀腺功能低下，需要永久性使用T4的治療。甲狀腺的功能可以因補充T4而恢復正常，一般起始劑量為25-50μg/day，尤其對於老人及冠心病患者，為避免thyroxin 對心臟的過度刺激，建議一定要從低劑量開始用。劑量可以慢慢增加，直至症狀緩解及TSH/T4正常為止，通常可於6-12個月評估是否停用甲狀腺素。若碰到無法停用amiodarone，每4-6星期慢慢調高劑量，以較高的代償性劑量來治療，有研究顯示劑量需要用至256μg/day。

(二)、AIT的處置

第一型AIT需要使用大劑量(如carbimazole or methimazole 40-60 mg/day, propylthiouracil 600-800 mg/day)的抗甲狀腺藥物，若治療2至3個月反應不佳，可能需要併用可抑制甲狀腺攝取碘的potassium perchlorate(0.2g-1 g daily, 15-45天)，但須注意監測白血球；第二型的AIT當細胞破壞停止後，甲狀腺功能可以恢復正常，第二型AIT對抗甲狀腺藥物通常沒有反應，prednisolone 40-60 mg/day可以加快恢復的速度，甲狀腺功能一星期內會恢復，可持續治療1至2個月。

肆、Amiodarone臨床使用之注意事項

一、藥品交互作用¹⁰

同時併用qunidine, procainamide, digoxin, warfarin須降低劑量，因amiodarone的排除半衰期可長達100天，故劑量上的調整及療效變化較不易掌握。尤其當病人又合併有甲狀腺的副作用時，情況就更為複雜，因機能亢進會加強warfarin藥效，反之，甲狀腺機能低下會減弱藥效。(表一)

二、追蹤

從North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE 2000) 公佈的amiodarone使用準則11，建議監測檢驗數值，對於門診初使用的患者，或用藥後即出院的患者，有研究建議於初用藥後48至72小時及1及2週須進行心電圖檢查，須注意發生心搏過慢或心搏過快。NASPE建議於用藥前，做一完整的甲狀腺檢查(包含甲狀腺功能和甲狀腺抗體)(圖二)2，這樣可以預先知道病患是否有甲狀腺功能異常，以及誰易發生甲狀腺功能異常，若沒有異常，用藥後3個月再測一次(會發生功能異常的人，這時候通常會出現)，之後至少每6個月監測一次，以便即早使用藥物治療或停用amiodarone11。(表二)

伍、結論

Amiodarone主要的適應症為對生命有威脅之心室心律不整(life threatening ventricular arrhythmias)，美國食品和藥物管理局FDA尚未核准心房顫動為適應症，考慮到副作用及存活率影響，故以amiodarone治療心房顫動，一般建議應為二線以上之用藥。評估之後，對於欲使用amiodarone者，藥師可藉由評估及解決藥品相關問題(如：藥品交互作用、副作用監測)來執行藥事照顧。對於初使用amiodarone，除了甲狀腺功能異常的臨床表現之外，也應衛教病人有關其他可能會發生的副作用，以便預防副作用發生。

參考資料：

1. Vorperian, V R. Havighurst, T C. Miller, S. January, C T. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 791-8.

2. Martino E, Bartalena, L, Bogazzi F, Braveman LE. The effects of amiodarone on thyroid. Endocr Rev 2001; 22: 240-54.

3. Physicians' desk reference. 56th ed. Montvale, N. J.: Medical Economics, 2002.

4. Basaria S et al: Amiodarone and thyroid. Am J Med 2005; 118: 706-714.

5. Amiodarone and thyroid dysfunction.©2007 UpToDate ®.

6. Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function. J Biol Chem 1984; 154: 555-64.

7. Renate Porsche, Zara R Brenner. Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction. Crit. care nurse 2006; 26: 34-41.

8. Harjai KJ, Licata AA: Effect of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997; 126: 63-74.

9. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD, Carney JA. Pathology of the thyroid in amiodarone- associated thyrotoxicosis. Am J Sug Pathol 1987;11:197-204.

10. Lyle A. Siddoway. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003; 68: 2189-2196.

11. Goldschlager N. Epstein AE. Naccarelli G. Olshansky B. Singh B. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone. Practice Guidelines Subcommittee, North American Society of Pacing and Electrophysiology. Arch Intern Med 2000; 160: 1741-1748.