藥學雜誌電子報99期

No. 99
中華民國九十八年六月三十日出版

疑似肌肉注射ketoprofen引發過敏性休克之案例報告


國軍左營總醫院臨床藥劑科藥師 陳立材、吳叔明
國防部軍醫局藥師 王維聖

壹、前言

Ketoprofen為一被普遍使用之非類固醇類止痛抗發炎劑(NSAIDs;non-steroidal anti-inflammatory analgesics)。一般常見之副作用為眼睛水腫、皮膚紅疹及胃腸道不適。目前世界上有超過150種以上的NSAIDs,其使用量在台灣是僅次於制酸劑的藥品,於全世界之處方量更是名列前茅1。在英國每年有超過兩千萬的NSAIDs開藥次數且將近50%的使用者超過60歲2。全世界估計每天有超過三千萬人在服用NSAIDs3。NSAIDs亦是國內94-95年全國不良藥物反應通報中心通報藥物種類排名第三,其中ketoprofen排名於常見十大藥品中,其相關不良反應以眼睛水腫最常見;過敏性反應(anaphylaxis)之發生率為0.005%~0.01%4。症狀發生之時間可依接觸物質之途徑速率及劑量而異;雖然大多數發生在數分鐘內,但有些可能數小時之後;這種反應可能持續幾小時至幾天才恢復正常;致死原因一般為未能及時察覺或使用特定之藥物所致5

本文描述一男性軍人因肌肉注射ketoprofen併服用mefenamic acid之後,出現雙眼紅腫、呼吸困難及血氧濃度降低之罕見過敏性休克藥物不良反應而至本院急診就醫,在經施予氧氣供給並投與點滴輸注液、抗組織胺、類固醇及腎上腺素治療後得到緩解;並轉入加護病房觀察之案例報告。藉本文以提醒相關醫療人員在使用ketoprofen時應不可輕乎其可能產生嚴重藥物不良反應之機率。

貳、案例報告

26歲男性軍人,具對aspirin及其它未知退燒藥之藥物過敏史。因上呼吸道感染於單位醫務所肌肉注射ketoprofen並服用mefenamic acid之後出現雙眼紅腫、臉部及手臂出現皮疹、呼吸困難而至本院急診就醫。到院時體溫37.8℃,脈搏108次/分,呼吸22次/分,血壓113/62 mmHg,血氧濃度(SpO2)為86%。肺部x-ray檢查呈現peri-hilar infiltration,施以O2 nasal cannuna 4L/min供給氧氣之後血氧濃度上升至98%。並靜脈滴注投予NaCl 0.9% solution 500mL、肌肉注射diphenhydramine 30mg、hydrocortisone 5mg及皮下注射adrenaline 0.3mg。經醫師診斷為使用NSAIDs(ketoprofen)導致之過敏性休克(anaphylactic shock)及支氣管肺炎(bronchopneumonia),進而收入院並於加護病房持續接受觀察治療。住院期間持續投予靜脈輸注投予NaCl 0.9% solution,diphenhydramine 至11/20後改用口服之chlorpheniramine及轉至一般病房。11/20-21有發燒及畏寒情況,肺部出現囉音(crackle),CRP及ESR發炎指數升高,醫師懷疑為社區型肺炎,並於11/20-23期間投與moxifloxacin 400mg/tab 1# qd治療3天。11/22之後已無發燒及畏寒情況。hydrocortisone沿用至11/23。患者於入院4天後因病情好轉而於11/23出院。出院帶藥:acetaminophen 500mg/tab 1# qid,chlorpheniramine 5mg/tab 1# qid,moxifloxacin 400mg/tab 1# qd。不良藥物反應相關性分析探討之Naranjo評估表及得分數值,參見表一。住院期間用藥紀錄、相關檢驗,參見表二、三。

表一 Naranjo's scale得分表

Naranjo scale

不知

得分

01. 以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告?

+1

0

0

+1

02. 此種不良反應是否於服藥之後發生?

+2

-1

0

+2

03. 當停藥或服用此藥之解藥,不良反應是否減輕?

+1

0

0

+1

04. 停藥一段時間再重新服用此藥,同樣的不良反應是否再度發生?

+2

-1

0

0

05. 有沒有其他原因(此藥品以外)可以引起同樣的不良反應?

-1

+2

0

0

06. 當給予安慰劑時,此項不良反應是否也會再度發生?

-1

+1

0

0

07. 此藥品的血中濃度是否達到中毒劑量?

+1

0

0

0(不知)

08. 對此病人而言,藥品劑量與不良反應的程度是否成正向關係?

+1

0

0

0(不知)

09. 病人過去對同樣或類似藥品是否也產生同樣的不良反應?

+1

0

0

+1

10. 此項不良反應是否有客觀的證據?

+1

0

0

+1

總分

     

+6

□>9 分,確定 □1-4分,可能 ☑5-8分,極有可能 □< 0分,存疑

表二 住院期間用藥紀錄

商品名(劑量/劑型/頻率)/日期

11/19

11/20

11/21

11/22

11/23

11/24-29

(出院帶藥)

diphenhydramine 30mg/inj 1vial IM st & q12h

       

hydrocortisone 5mg/inj 1vial IM st & qd

 

NaCl 0.9%/500ml 1000ml IVD qd

 

acetaminophen 500mg/tab 1# qid

chlorpheniramine 5mg/tab 1# qid

   

moxifloxacin 400mg/tab 1# qd

 

表三 住院期間血液生化報告紀錄

項目/日期

正常值

11/19

11/20

11/21

BUN(mg/dL)

6-20

9

   

Glucose Random(mg/dL)

70-105

↑146

   

SCr(mg/dL)

0.7-1.2

0.9

   

Na(mmoL/L)

136-145

↓130

   

Cl(mmoL/L)

98-107

↓97

   

K(mmoL/L)

3.5-5.1

↓3.3

   

AST (IU/L)

7-38

21/18

   

CRP(mg/dL)

<0.5

↑4.5

↑1.8

 

ESR(mm/hr)

4-10

10

↑23

 

WBC(103/mm)

1.2-10.0

8.9

 

↓3.76

Platelet(103/mm)

120-450

198

 

176

Eosinophils(%)

0-7

0.0

 

0.3

Eosinophils count(mm3)

150-300

 

165

 

IgE(IU/Ml)

0-100

 

↑1020

 

參、綜合討論

一、過敏性休克之定義5

過敏性休克屬於立即性的過敏反應,又稱無防禦性休克。為具過敏原特異型IgE抗體之特異體質(idiosyncratic)個體,因接觸到外界過敏物質,如異性蛋白或其它過敏原(allergen),如蜜蜂毒素、血清、酵素,食物、乳膠、花粉、塵璊、抗生素、顯影劑、葡萄聚合糖之高張溶劑、非類固醇抗發炎劑、麻醉藥、防腐劑等時,體內肥大細胞(mast cell)立刻大量釋放發炎物質,如組織胺(histamine)及白三烯素(leukotrines)所致驟然引起的全身性發炎反應,如全身血管擴張導致血壓下降、引發循環衰竭,氣管分泌物增加及收收縮、造成呼吸困難。其它全身性症狀亦包括:皮膚、呼吸道、心臟、腸胃道及中樞神經之症狀。

二、NSAIDs產生過敏性反應之機轉1

雖現今對NSAID類藥物造成過敏反應之機轉未明,但推估可能之機轉有:1.環氧化(cyclooxygenase)的活性受抑制,導致前列腺素(prostaglandins)的合成受阻相關,且其對前列腺素E(可使支氣管擴張)之影響,大於前列腺素F2α(可使支氣管收縮)。2.間接促進白三烯素的合成,導致氣管收縮與白血球蓄積於皮膚的量增加,繼而影響Langerhan細胞的反應。3.激發全身性T細胞增生的反應,而導致嚴重之過敏反應。

三、過敏性休克之預防與診斷5-7

(一)、預防

避免接觸過敏原,詳問患者之過敏病史,必要時可以皮膚測試及監測IgE來評估。若病人仍需必要之相關過敏藥物之治療,如抗生素及顯影劑,需具備以下預防措施。1.一般措施:已確認對其有過敏性休克病史者須避免再次使用。高危險病人應備有注射用之交感神經興奮劑(epinephrine)備用。2.特殊處置:對顯影劑過敏可以第一型抗組織胺(H1RA)製劑及醣質類固醇(glucocorticoid)來預防。抗生素則可以減敏方式(desensitization)來預防。

(二)、診斷

休克發生很突然,常見症狀有:呼吸困難、皮疹、噁心、嘔吐,腹痛、腹瀉、低血壓、心律不整、精神恍惚,暈厥及抽筋等。確定診斷尚需監測血中之組織胺、tryptase(肥胖細胞釋出物質)及IgE等以提供診斷。

四、過敏性休克之治療5-7

(一)、立即性治療

1.epinephrine:為治療立即性過敏之基石,須立即皮下注射注射投予,每隔15-20分鐘視需要再補劑量。若血壓下降無法維持可投以levophed或dopamine,病人有使用交感神經阻斷劑時則改用glucagon。2.呼吸道處理(management of airway):給予100%之氧氣,必要時放氣管內管或者氣管切開術。3.容積擴張(volume expansion):給予晶質(crystalloid)或者膠質(colloid)溶液,之後根據尿液輸出及血壓來調整。4.乙型腎上腺拮抗劑(β-adrenergic antagonist agents)會增加過敏性休克之治療難度,倘若病人之前若有使用乙型腎上腺拮抗劑時,可以使用glucagon;且須避免使用甲型腎上腺促效劑血管加壓素(α-adrenergic agonist vasopressors agents)。

(二)、緩和期治療

抗類固醇製劑(如methylpredisolone或hydrocortisone)雖無立即緩解之效,但可防止嚴重反應之復發。抗組織胺製劑(如diphenhydramine)可緩解皮膚之症狀,加入第二型抗組織胺(H2RA)製劑時可能更有效。

(三)、後期觀察

如果症狀消失且無雙向反應(biphasic reaction)可於72小時內出院,但須繼續口服抗組織胺及類固醇製劑,如有氣管痙癴則繼續用吸入性支氣管擴張劑,並尋找過敏原及避免接觸。

近來,在老鼠身上的研究發現,過敏性休克和體內產生過量一氧化氮(NO;nitric oxide)有關。研究人員認為急性過敏會產生大量使血管擴張的一氧化氮,因而導致血壓迅速下降和休克;brouckaert等人在老鼠體內以注射藥物的方式誘發過敏性休克,然後施以一氧化氮抑制劑治療,結果發現老鼠的血壓只呈現短暫下降且隨即回復正常,因而推估一氧化氮可能是造成過敏性休克的主因;但這類抗過敏反應藥物的起始作用時間緩慢,故難以用於急救治療8。

五、文獻回顧

國內87-91年間,通報至全國藥物不良反應中心之NSAID類藥物和acetaminophen相關的不良反應通報案例有逐年增加現象;輕度至中度的過敏反應症狀大部分為眼睛、嘴唇紅腫、皮膚起紅疹和全身搔癢,而重度過敏症狀,則有過敏性休克和血管性水腫與Stevens-Johnson症候群等;最常見的懷疑藥物為ketoprofen,其次為diclofenac、ketorolac、aspirin、ibuprofen和acetaminophen等;使用NSAID類藥物造成皮膚過敏或全身過敏之通報,ketoprofen和ketorolac即占一半以上1。89-91年11間,全國藥物不良反應通報中心資料庫曾接獲的2例使用ketorolac產生過敏性休克造成死亡的案例9。國人對上述兩個藥品之過敏性是否確實較高,則有待做進一步的研究證實。

歐洲ㄧ大型的前瞻性隨機臨床試驗研究顯示,11,245位使用ketorolac與ketoprofen及diclofenac的病人中,有1.38%出現嚴重的副作用者,其中死亡佔0.17%,手術部位出血1.04%,過敏反應0.12%,急性腎臟衰竭0.09%及胃腸道出血0.04%;且ketorolac及ketoprofen或diclofenac之間並不具差異性;同時作者也指出,除年齡、麻醉危險度、某些手術及術後使用抗凝血劑時,使用NSAIDs時可能造成嚴重不良藥物反應外,其他文獻中並沒有相關危險因子的報告;此外肝腎功能不佳、體液流失、心衰竭及胃腸出血亦為使用NSAIDs產生腎毒性的主要危險因子10

本案例為肌肉注射ketoprofen後又合併使用mefenamic acid,至於合併2種NSAIDs後是否會增加過敏性休克之發生率及其嚴重程度,並無實證文獻可供佐證。不過一般藥物過敏與藥物本身之化學結構性質較具直接相關性。目前文獻僅證實合併使用2種NSAIDs將增加腸胃道出血、腎毒性產生的可能性。

肆、結論

本案例於本院之就診病歷中,於本次在軍中醫務所注射ketoprofen之前,即已有記錄其對aspirin及退燒藥物過敏。該患者於住院觀察治療期間其過敏現象皆穩定受到控制及治療。然而病患若對某一類NSAID藥物過敏,對其他不同化學結構的同類藥物亦可能產生反應;其交叉過敏之發生機率上無實證資料可供參考;通常病人對於某類NSAIDs過敏時,對於其它非固醇類抗發炎藥發生過敏的機率可能會相對增高1,9,11。如何選擇其它可取代之治療藥物,如acetaminophen、麻醉性止痛劑或新一代的選擇性環氧化(COX-II)抑制劑類止痛抗發炎藥等,可依臨床狀況或經濟效益之考量來選擇。

針對初次使用NSAIDs之患者,除應密切監測病患之相關副作用;並熟知預防及治療之步驟及處置外,建議於病患衛教時,可提醒病患在使用這類藥品後,若出現眼睛、嘴唇紅腫,皮膚起紅疹,全身搔癢或水腫等現象時,應先立即先停藥後回診就醫。另外為避免病患再次使用已產生過敏記錄之NSAIDs,藥師更應提供患者“過敏藥物記錄卡”及提醒患者隨身攜帶,以作為日後就醫時之處方參考依據。以期能完整提高使用NSAIDs之安全性及減低嚴重藥物不良反應之發生率。

參考資料:

1. 王芙容、李炳鈺、戴慶玲。藥害救濟案例分析-NSAID類藥物與Acetaminophen ,藥物安全簡訊,(2003)3,11-15.

2. Langman MJS. Ulcer complications and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1988; 84(2A): 15-9.

3. Gibson T. Non-steroidal anti-inflammatory drugs-another look. Br Rheumatol. 1988; 27: 87-90.

4. 王嘉珍、溫軒琳、李炳鈺、戴慶玲。嬰幼兒及青少年相關藥物不良反應通報案例之整理,藥物安全簡訊,(2007)18,13-21.

5. Sheffer AL, Feldweg A, Castells M. Anaphylaxis. In: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM, editors. Allergy. 3nd ed. Elsevier Publishers; 2006. p167-178.

6. http://reg.cgh.org.tw/content/healthy/magazine/medi/00-08_11.htm

7. Jani A, Shifren A, Grayson M et al., Allergy and immunology. In: Green GB, Harris IS, Lin GA et al., editors. The washington manual of medical therapeutic. 31nd ed.Lippincott williams & wilkins Publisher; 2006. p233-250.

8. Cauwels A, Janssen B, Buys E et al., Anaphylactic shock depends on PI3K and eNOS-derived NO. J Clin Invest. 2006; 116(8): 2244-2251.

9. 吳培基、鄭珮文、陳本源。藥害救濟案例分析-Ketolac,藥物安全簡訊,(2003)5,12-15.

10. Forrest JB, Camu F, Greer IA et al. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. Br J Anaesth. 2002; 88(2): 227- 233.

11. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A et al., Update on Sensitivity to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders. 2001; (1): 233-240.