壹、前言
鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii，以下簡稱AB菌)為一非發酵性革蘭氏陰性球桿菌，不挑剔生長條件、廣泛存在於各種物體表面及無生命的環境，在乾燥環境中可存活長達13天，甚至於超過2星期，此特性使其得以長期存在醫院內乾燥或潮濕的環境中，而成為重要的伺機性致病菌(opportunistic pathogens)。AB菌可自正常人的皮膚、喉嚨及其他部位分離出來1，在臨床上多為移生菌，對於健康的人較少引起嚴重的感染，但卻容易造成住院病患伺機性的感染。AB菌移生率較高的危險因子包括住院天數長、使用廣效性抗生素(如第三代cephalosporins)、插管、使用呼吸器及接受化療1。此菌毒性低，但是感染病患之致死率高，有些研究報告指出院內感染造成的菌血症死亡率可高達25-34%，若為肺炎則死亡率可高達40-80%2。
1970年代早期AB菌對gentamicin及cephalosporins均呈敏感性3，但1999年的調查結果發現有53% AB菌對meropenen及/或imipenem具有抗藥性4，對所有的抗生素產生抗藥性佔12%，之後在許多其他的國家亦陸續發現對carbapenem具抗藥性A. baumannii院內感染群突發5。1998年臺大醫院首次分離出幾乎對所有的抗生素產生抗藥性的AB菌，故稱之pandrug-resistant A. baumannii(PDRAB)6，至2000年該院PDRAB所佔之比例為6.5%，可見無論國內或國外抗藥性AB菌，在醫療環境中儼然已變成不可忽視的院內感染菌。
貳、 多重抗藥性及泛抗藥性AB菌之藥物治療
依Karlowsky等人調查美國24家實驗室於1998至2001年研究多重抗藥性AB菌(MDRAB)之定義為對於ceftazidime、ciprofloxacin、gentamicin及imipenem之抗生素敏感試驗有三種或四種呈抗藥性即為MDRAB1。AB菌對常用抗生素會產生抗藥性，因此在治療上是一大挑戰，以下就介紹目前文獻報告用於治療抗藥性AB菌的治療藥物。
一、 Sulbactam治療抗藥性AB菌的角色
Sulbactam為-lactamase抑制劑，與-lactam抗生素併用以加強-lactam抗生素的殺菌作用。Sulbactam可結合PBP2(penicillin-binding protein)，以抑制AB菌生長，甚至會殺死AB菌，動物試驗顯示sulbactam對AB菌的效果與Imipenem相當。
Lee等人研究sulbactam對於PDRAB的治療角色，將89位受到PDRAB感染的患者分成A及B二組，A組患者(59位)給予carbapenem合併sulbactam，B組(30人)則給予第二代或第三代的cephalosporins、antipseudomonas penicillins或fluoroquinolones合併使用aminoglycosides。此外亦研究48株PDRAB使用抗生素合併(或未併用)sulbactam的MIC。結果顯示二組的臨床結果並無顯著差異，包括感染症狀的緩解(42% vs 40%)或存活率(59% vs 57%)，然而，48株菌株有16株對imipenem/sulbactam合併使用具敏感性，而只有2株菌株對imipenem單用具敏感性。有30%的菌株原為imipenem抗藥性或中度敏感性，加用sulbactam 後反轉成敏感性菌株。Carbapenem/sulbactam併用雖未改善臨床結果，但證實併用可降低PDRAB菌株的MICs，因此對於AB菌感染的治療若能積極早期的治療也許可避免PDRAB菌株的產生7。
很多文獻報告單一使用 sulbactam即可有效治療Imipenem 抗藥性AB菌(IRAB之感染)8，Sulbactam的建議劑量是每日1-6gm。Levin等人雖然成功地用ampicillin-sulbactam治療嚴重之IRAB感染，但有些專家僅敢建議sulbactam治療非危及生命之IRAB感染9。至於PDRAB，應不適合單用sulbactam治療。雖有很多不同抗生素組合(imipenem、amikacin、rifampin、levofloxacin、cephalosporin和sulbactam)被提出實驗，至今仍無共識。
二、 Colistin(Polymyxin E)用於治療抗藥性AB菌的角色
Colistin又名polymyxinE為屬於鎖環狀多胜肽、帶陽性電荷抗生素，含有colistinA、colistin B二種成分。其有類似陽離子清潔劑功效，作用在革蘭氏陰性桿菌細胞膜上的磷脂質(phospholipids)和酯多醣(lipopolysaccharides)，破壞細胞膜通透功能，使細胞質內容物洩流而達殺菌效果。Colistin對革蘭氏陰性菌如Pseudomonas aeruginosa、AB菌引起之疾病有效，Colistin因為毒性的關係，已經有許多年未被用來治療革蘭氏陰性菌的感染症，傳統上認為colistin比其他抗生素的效果差，因為多重抗藥性格蘭氏陰性菌的問題越來越嚴重，且常造成嚴重感染，可以對抗這些抗藥性菌株的新抗生素短缺，使得polymyxins這種老藥再被重新評估10。
Bukhary等人報告ㄧ位嚴重院內感染MDRAB而導致腦膜炎的23歲年輕女性，該患者的血液及腦脊液中接培養出MDRAB，以高劑量imipenem, ciprofloxacin 及全身性的colistin治療無效後改由腦室投予colistin 125,000 units每天二次，連續使用三週，病患反應良好，且未發現任何副作用11。
Michalopoulos等人曾以連續輸注的方式注射colistin(2 MU/24 h)成功治療ㄧ位41歲A. baumannii菌血症的患者，該患者培養出的菌種為多重抗藥性(只對colistin呈敏感性)，除此之外，該病患在住院期間亦對多種藥物過敏，因此連續輸注colistin為其救命治療方式，病患經該治療後多重抗藥性菌血症消失，且未出現與其他抗生素有交叉過敏(cross-reactivity)現象12。
Colistin可分佈到肝、腎、心、肌肉及肺部，但其無法通過血腦障壁(在非發炎性腦膜)。Colistin由腎臟代謝，故在腎臟功能不良病患需減量。腎功能正常病患給藥劑量為2.5-5.5mg/kg/day IV或IM，分2-4次給予；此外，為了預防colistin所造成的腎毒性，亦有學者將colistin以nebulizer液體吸入的方式投予，該投藥方式非為FDA所核可之使用途徑，該藥的分解產物會對肺部造成直接的傷害，而發生危及生命的嚴重副作用，因此建議使用該投藥方法時，於給藥前再以生理食鹽水進行配製，然後立刻以nebulizer使用，須避免久置，以防出現colistin的分解產物13。
最近的研究報告指出polymyxins造成腎毒性的發生率及嚴重度並無以往的研究報告那樣常見，也較輕微，立即停藥症狀即可緩解，避免併用腎毒性和/或神經毒性的藥物，注意劑量的調整，小心處理體液及電解質不平衡的問題及使用重症照護設備等因素都有可能使先前研究資料的結果與目前的研究結果不一致14。
三、Rifampin的協同作用
Rifampin單獨使用時很容易產生抗藥性，但rifampin與其他抗生素使用時，卻具有協同或加成的效果，如肺結核菌的治療，而對於AB菌的治療亦有學者提出其與其他抗生素併用具加乘效果。
Bassetti等人針對colistin以外的抗生素產生抗藥性的AB菌造成肺炎及菌血症的29重症病患，以靜脈輸注colistin 2 MU t.i.d.加上靜脈輸注 rifampin 10mg/kg Q12H。所有的AB菌對colistin都具感受性。靜脈輸注colistin 及 rifampin的天數為17.7 (+/-10.4)天。試驗結果顯示29位病患中有22位具臨床及微生物學反應，因感染造成的死亡率為21%，3位病患治療後出現腎毒性，但這些病患原先就有腎衰竭的問題。對於原腎功能正常的患者則沒有任何ㄧ位出現腎衰竭及腎毒性。作者的結論為Colistin 及 rifampin合併治療對於多重抗藥性AB菌造成的嚴重感染為唯一有效及安全的藥物組合15。
Mireia等人以前導試驗(pilot study)研究因CRAB(carbapenems resistance A. baumannii)而導致嚴重感染而併用rifampicin及imipenem的患者，追蹤其治療成效，在病患治療中、後反覆細菌培養並監測rifampicin的體外活性，並以PFGE(脈衝場電泳，pulse-field gel electrophoresis)的方式檢視這些菌株的基因型。結果共有10位病患進入此研究，其中3位病患死亡，有2位為治療失敗造成；剩餘7位病患有5位痊癒，同時也有使用其他的醫療處置如手術引流，移除導管等。7位體外試驗顯示對rifampin有高度抗藥性，PFGE顯示這些高抗藥性菌株與原先分離的菌株相同。研究結果顯示對CRAB不建議合併使用rifampin及imipenem16。
Rifampin與colistin併用時能得到治療的益處，但與imipenem併用時卻易產生抗藥性，因此臨床的治療角色及併用的抗生素組合值得進一步的研究。
四、Tigecycline的治療角色
Tigecycline結構屬於glycylcycline，作用機轉與tetracycline相同，都是結合在細菌核醣體30S subunit的相近位置上(A site)來抑制蛋白質合成，達到抑菌效果。不過tigecycline對此結合部位的親和力更好，是tetracycline的5倍，此外，細菌對tetracycline會產生抗藥性的兩個機轉(efflux pump及ribosomal protection)卻對tigecycline沒有效用。Tigecycline抗菌範圍廣，包含許多抗藥性革蘭氏陽性菌、抗藥性革蘭氏陰性菌、厭氧菌和非典型菌種，讓臨床醫師在對治療高度抗藥性菌種的感染多了另一個選擇。目前FDA只通過複雜性皮膚及皮膚結構感染和複雜性腹腔內感染的治療17。
María等人曾研究tigecycline對49株AB菌，包括對imipenem產生抗藥性的菌株的體外活性。這些菌株對tigecycline及imipenem的MIC50及MIC90分別為2和2mg/L及32和128mg/L，有92%的菌株對tigecycline具感受性，僅20%的菌株對Imipenem有感受性，以time-kill分析顯示tigecycline不具殺菌活性，體外試驗結果顯示tigecycline對AB菌包括對imipenem有抗藥性的菌株有很好的抑菌活性18。
使用tigecycline用於治療Acinetobacter的臨床經驗不多，但研究顯示Acinetobacter菌株對tigecycline感受性逐漸變差，此外還因使用tigecycline而出現抗藥性的Acinetobacter。Anton等人報告有二例先前曾使用過tigecycline治療其他部位的感染的病患血液感染對tigecycline不具感受性的AB菌；該二病患於AB菌感染前分別接受tigecycline治療9天及16天，一位患者因AB菌菌血症而死亡，另一位患者則在更換抗生素使用後復原。當時tigecycline的MICs分別為4及16 mg/L，二株菌株皆為多重抗藥性的基因型態，可能因efflux pump機轉造成，tigecycline的藥動學研究顯示當投予100mg的負荷劑量後再使用50mg q12h的維持劑量，達到穩定血中濃度時的平均最高血中濃度為0.63 (±0.28) mg/L，投藥後藥物會迅速由血漿分佈至組織中，而使tigecycline之血液中濃度偏低19，因此於治療 AB菌須特別注意抗藥性產生的問題20。
其他的tetracyclines，包括doxycycline及minocycline也有一些小型的案例報告指出對多重抗藥性Acinetobacter造成肺炎的重症病人顯示有治療效果，但仍需進一步的研究。
參、結語
AB菌在臨床上是一大挑戰，治療首先須釐清該菌是否為真正致病菌，雖然大部分的AB菌都是低致病性的，但在某些情況下。尤其是住院長久之病患，也可能造成病患的罹病及死亡。若分離出來之AB菌株對多種藥物同時具感受性，是否須抗生素合併使用至今仍不清楚，若宿主沒有任何明顯的合併症，單一治療應是足夠的。若病菌對抗生素感受性測試的結果為抗藥性，同時臨床上顯示為一個真正的感染時該如何處理？Jaruratanasirikul等人曾以長時間輸注以維持較高的carbapenems藥物血中濃度而克服此問題21。Colistin在體外試驗顯示對carbapenem產生抗藥性的菌株有效，但與目前臨床上使用於對抗AB菌的抗生素則缺乏療效比較資料，Colistin對肺部的穿透力很差，於MDRAB造成老鼠肺炎的實驗模式顯示會惡化病情，因此若為CRAB所造成的致命性肺炎不建議首選colistin，對於中度carbapenem-resistant (MIC, 8mg/l)的AB菌感染，imipenem應仍是最佳的選擇用藥，此時會建議併用aminoglycosides，若對imipenem具高度抗藥性(MIC, 512mg/l)，則建議rifampin(若為中度抗藥性)合併使用imipenem、tobramycin或colistin。Sulbactam屬抑菌性抗生素，應投予高劑量如8g/day；新的抗生素如tigecycline，體外試驗顯示對CRAB有很好的殺菌作用，但臨床經驗較為不足22。而AB菌最有效的治療方法是什麼仍需前瞻性的隨機臨床試驗來進一步的証實。
AB菌原是人類皮膚上的正常菌叢之一，近幾年卻成為院內感染的重要病原菌，而且其抗藥性更是越來越強。由於抗生素使用不適當，而引發菌株抗藥性的問題，已經由許多研究結果證實，Hsue等人研究台大醫院CRAB(從1993年的5.88%增加至2000為21.5%)及PDRAB(從1998的0%增加至2000年的6.5%)增加的原因發現與carbapenem及ciprofloxacin的使用增加有關，但與廣效的cephalosporins及aminoglycosides的使用無關6，因此，有效管理抗生素，才是遏止抗藥性菌株出現的重要關鍵；另外，藉由醫護人員造成交互感染的事件一再發生，故醫護人員能夠正確執行感染管制措施，確實的遵從無菌技術，執行醫療過程中加強洗手，是預防院內菌株傳播及院內感染群突發最重要的方式。
參考資料：
1. Karlowsky JA, Draghi DC, Jones ME, et al. Surveillance for antimicrobial susceptibility among clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from hospitalized patients in the United States, 1998 to 2001. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1681-8.
2. Garnacho-Montero, J., C. Ortiz-Leyba, F. J. Jime´nez, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin. Infect. Dis. 2003; 36:1111-1118.
3. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis. 1983; 5: 1033-48.
4. Landman D, Quale JM, Mayorga D, et al: Citywide clonal outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in Brooklyn, NY. Arch Intern Med 2002;162:1515-20.
5. Corbella X, Montero A, Pujol M, et al: Emergence and rapid spread of carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol. 2000;38:4086-95.
6. Hsueh PR, Teng LJ, Chen CY, et al: Pandrug resistant Acinetobacter baumannii causing nosocomial infections in a university hospital, Taiwan. Emerg Infect Dis 2002;8:827-32.
7. Chun-Ming Lee, Hwee-Kheng Lim, Chang-Pan Liu, et al. Treatment of pan-drug resistant Acinetobacter baumannii. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2005;37:195-199.
8. Corbella X, Ariza J, Ardanuy C, et al: Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;42:793-802.
9. Levin AS. Treatment of Acinetobacter spp infections. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:1289-96.
10. Jain R, Danziger LH: Multidrug-resistant Acinetobacter infections: an emerging challengeto clinicals. Ann Pharmacother 2004;38:1449-59.
11. Bukhary Zakeya ; Mahmood Wafeeq ; al-khani Ahmed et al. Treatment of nosocomial meningitis due to a multidrug resistant Acinetobacter baumannii with intraventricular colistin. Saudi Med J 2005; 26(4):656-658
12. Michalopoulos, Argyris; Kasiakou, et al. Cure of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia with continuous intravenous infusion of colistin. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2005; 37(2):142-145.
13. Wareham D, Bean D. Nebulised colistin for nosocomial Acinetobacter baumannii respiratory tract infection. (Protocol) Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD006820. DOI: 10.1002/14651858.CD006820.
14. Falagas ME, Kasiakou SF. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005; 40:1333-1341.
15. Mireia Saballs, Miquel Pujol, Fe Tubau, et al. Rifampicin/imipenem combination in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006;58(3):697-700.
16. Bassetti, M.; Repetto, E.; Righi, E., et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008;61(2):417-420.
17. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/May_PI/Tygacil_PI.pdf
18. María Eugenia Pacho´n-Iba´n˜ez, Manuel Enrique Jime´nez-Mejías, Cristina Pichardo, et al. Activity of Tigecycline (GAR-936) against Acinetobacter baumannii Strains, Including Those Resistant to Imipenem. Antimicrobial agents and chemotherapy 2004;48(11): 4479-4481.
19. Anton Y. Peleg, Brian A. Potoski, Rhonda Rea, et al. Acinetobacter baumannii bloodstream infection while receiving tigecycline: a cautionary report. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;59(1):128-131.
20. Owen J, Darling I, Troy S, et al. (2004) Noncompartmental pharmacokinetics of tigecycline in patients with complicated skin and skin structure infections. Programs and Abstracts of the Forty-fourth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Washington, DC(American Society for Microbiology, Washington, DC, USA) Abstract A-11.
21. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337-1339.
22. Abelardo Montero, Javier Ariza, Xavier Corbella, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 54:1085-1091.
