壹、前言
乳癌是和女性荷爾蒙息息相關的癌症，臨床上會藉由抑制雌激素的量或是阻斷雌激素受體(estrogen receptor, ER)的訊息傳遞路徑等荷爾蒙療法來治療乳癌。這些荷爾蒙療法包括選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)與芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors, AIs)等。如果病人的ER為陽性反應(+)，則有50~60%病人對荷爾蒙治療有效；反之若病人的ER為陰性反應(-)，只有5~10%病人有效1。
Tamoxifen屬於選擇性雌激素受體調節劑中的一種，對於荷爾蒙療法有效的乳癌患者，持續給予tamoxifen治療五年，之後，可以有效地降低41%的復發率以及34%的死亡率2。然而隨著tamoxifen的廣泛使用，其臨床問題也一一浮現。研究顯示給予tamoxifen治療經過五年之後，乳癌患者容易出現靜脈栓塞、陰道出血、腦血管缺血以及子宮內膜癌等不良反應3,4，這些副作用常常使乳癌患者不得不停止tamoxifen的使用。隨著使用時間的延長，tamoxifen的不良反應也越來越嚴重，而且給予tamoxifen超過五年之後，對於乳癌患者的存活率並不會有明顯地改善5。
新一代的芳香酶抑制劑(anastrozole、letrozole、exemestane)已經取代tamoxifen作為停經後乳癌患者的初期輔助療法或是成為tamoxifen治療二到五年後的接續性療法。對於停經後的婦女而言，芳香酶抑制劑藉著抑制雄性素轉換成雌激素的過程大大地抑制了雌激素的量。而本文主要評估芳香酶抑制劑對於停經後乳癌患者的安全性，以及與tamoxifen之間的比較。
貳、簡介tamoxifen
Tamoxifen是一種非類固醇(non-steroid)的選擇性雌激素受體調節劑，作用方式為部分致效劑(partial agonist)。在乳房組織，tamoxifen扮演拮抗劑(antagonist)的角色，藉由與雌激素受體結合，抑制內生性雌激素作用，達到減少乳癌復發或死亡。此外，tamoxifen卻可能因為抑制雌激素作用，而引起如：熱潮紅、噁心、嘔吐、陰道不適及陰道出血等副作用；在子宮及骨骼組織，tamoxifen則扮演致效劑的角色，會引起血栓、造成子宮內膜癌等副作用，因此有血栓性栓塞病史的病人，需考慮服用tamoxifen的危險性。研究顯示，當使用tamoxifen超過五年之後，其臨床上的效益可能會減低，並會增加血栓栓塞及子宮內膜癌的危險性5。雖然隨著時間的增加，復發率也會跟著降低，但乳癌患者手術後經過12年仍然有4.3%的復發率6，所以在tamoxifen治療五年之後，必須要有替代性的療法來改善乳癌病人的存活率，而芳香酶抑制劑即是其中之一。
參、簡介芳香酶抑制劑
停經後婦女若對於tamoxifen無效，則可考慮選擇芳香酶抑制劑作為治療，因為停經後婦女的雌激素主要來源是利用芳香酶將雄性激素轉換成雌性激素，所以藉由抑制芳香酶，可以阻斷雄脂烯二酮(androstenedione)變成雌酮(estrone)及雌二醇(estradiol)，藉此造成雌激素濃度下降1。臨床上有關芳香酶抑制劑的試驗大都是在乳癌術後的前五年，然而根據統計發現，利用芳香酶抑制劑治療的效益長度有可能超過五年。Anastrozole (Arimidex®)、letrozole(Femara®)及exemestane (Aromasin®)為新一代的選擇性芳香酶抑制劑(表一)，會明顯降低血中雌激素濃度，而且對於腎上腺的皮質類固醇(corticosteroid)或醛固酮(aldosterone)的形成沒有影響，因此不需額外補充糖性類皮質酮(glucocorticoid)。Anastrozole與letrozole為非類固醇類的芳香酶抑制劑，經由競爭性的結合到芳香酶的cytochrome P450 subunit heme，此為可逆的反應。Exemestane則為不可逆的類固醇類芳香酶抑制劑，結構與天然的雄脂烯二酮相似，使芳香酶不活化。Phase II study證明非類固醇芳香酶抑制劑治療失敗後，使用exemestane仍有24.3%的反應率1。此類選擇性芳香酶抑制劑可能出現的副作用為熱潮紅、關節痛、肌肉痛、體重增加及失眠等。
表一 芳香酶抑制劑分類表
分類 |
第一型 不可逆性類固醇抑制劑 |
第二型 可逆性非類固醇抑制劑 |
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化學名 |
exemestane |
letrozole |
anastrozole |
商品名 |
Aromasin® |
Femara® |
Arimidex® |
機轉 |
結構與天然的雄脂烯二酮相似，會不可逆地結合在芳香酶的活化部位造成其不活化，這種不活化方式亦稱為自殺式抑制作用。 |
抑制芳香酶酵素，經由競爭性的結合到arometase cytochrome P450 subunit heme。 |
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肆、有關芳香酶抑制劑之臨床試驗
為了評估芳香酶抑制劑在臨床上的效力及其安全性，研究人員已完成了許多臨床試驗，這其中包括了將芳香酶抑制劑作為初期輔助性治療(Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] trial, Breast International Group Trial 1-98 [BIG 1-98])、或者是作為使用tamoxifen二到三年後的接續性療法(Arimidex-Nolvadex 95 [ARNO 95], Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8 [ABCSG 8] trial, Italian Tamoxifen Anastrozole [ITA] study, Intergroup Exemestane Study [IES])以及長期使用tamoxifen後的廣泛性療法(National Cancer Institute of Canada Trial MA. 17, ABCSG 6a, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project 33) (表二)7。從一連串的臨床試驗中可知，長期使用芳香酶抑制劑可能會對乳癌患者的骨頭、脂質代謝以及心血管有所影響，接下來將針對這些問題加以探討。
表二 芳香酶抑制劑針對停經後婦女罹患早期乳癌之臨床試驗一覽表
試驗名稱 |
主要發現 |
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Initial adjuvant therapy ATAC |
1.給予anastrozole治療68個月之後，可以延長乳癌患者的無疾病存活率(disease-free survival, DFS)以及復發的時間、並且降低對側乳癌的發生率(42% reduction)。 2.與tamoxifen相比，給予anastrozole會發生較多的骨折(8% v.s. 11%)，然而若是一開始骨質密度為正常的病人在服用anastrozole五年後，並不會發生骨質疏鬆(osteoporosis)的情形。 3.與anastrozole相比，服用tamoxifen六年後會發生較多子宮內膜異常的情形(27.3% v.s. 43.9%)，且造成子宮需要切除的比例較高(1.3% v.s. 5.1%)。 4.給予anastrozole較不容易發生血栓、中風、子宮內膜癌等副作用 |
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Initial adjuvant and sequential BIG 1-98 |
1.比起tamoxifen而言，單純使用letrozole五年之後可以增加無疾病存活率(19% increase)、降低遠處復發率、延長發生轉移的時間。 2.單純使用tamoxifen五年之後病人較容易發生血栓栓塞、子宮內膜癌、熱潮紅、夜間盜汗、陰道出血等副作用。 3.單純使用letrozole較容易發生骨質疏鬆、心血管疾病及高膽固醇血症。 |
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Switched |
ARNO 95 |
1.給予tamoxifen治療兩年後，轉換成anastrozole治療，可以明顯降低復發的危險以及增加整體存活率。 2.給予tamoxifen治療兩年後，轉換成anastrozole治療可以降低副作用的發生率。 |
ABCSG 8 |
1.給予tamoxifen治療兩年後，轉換成anastrozole可以降低復發的危險、增加無疾病存活率、無事件存活率(event-free survival)以及整體存活率(overall survival)。 2.持續用tamoxifen治療的病人較容易發生血栓、栓塞及子宮內膜癌；但是給予tamoxifen治療兩年後，轉換成anastrozole治療反而較容易發生骨質疏鬆。 |
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ITA |
1.給予tamoxifen治療兩年後，轉換成anastrozole治療可以增加無疾病存活率以及無事件存活率。 |
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IES |
1.比起用tamoxifen持續治療五年的病人，給予tamoxifen二到三年後再轉換成exemestane可以明顯地增加無疾病存活率。 |
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2.使用tamoxifen二到三年後再轉換成exemestane的六個月內，骨質密度會有減低的現象。但是治療前骨質密度正常的病患並不會有骨質疏鬆的情形產生。 |
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Extended adjuvant therapy |
MA. 17 |
1.使用tamoxifen五年後，轉換成letrozole治療比安慰劑組更可以明顯地增加無疾病存活率，但卻較容易發生熱潮紅、關節炎、關節痛、肌肉痛、骨質疏鬆等副作用。 |
NSABP B-33 |
1.使用tamoxifen五年後再轉換成exemestane治療，可以降低56%的乳癌復發率。 |
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ABCSG 6a |
1.Anastrozole除了耐受性高，無明顯副作用之外，還可以降低復發率。 |
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一、芳香酶抑制劑與骨頭疾病的關係
婦女的骨骼狀況會隨著年齡增加而變差，特別是到了更年期之後，因體內雌激素的降低，對於停經後婦女更會加速其骨質流失而使骨折的危險性增高。在Women's Health Initiative (WHI) Observational Study中發現，乳癌患者在經過治療後，不管全身或髖部的骨質密度都會有降低的現象，而且早期乳癌患者在接受治療時有30%的機率會發生骨質疏鬆，情況嚴重時更會導致骨折8。在ATAC試驗中發現，給予anastrozole比tamoxifen更容易發生骨折(11% v.s. 8%)，而且服用anastrozole的病人會明顯降低腰椎以及髖部的骨質密度。此外，給予anastrozole的前兩年骨質流失最嚴重，但是在第二年到第五年之後，骨質流失的情形就會好轉9。在BIG 1-98試驗中發現，相較於tamoxifen而言，使用letrozole五年之後較容易發生骨折(4.0% v.s. 5.7%)，而且使用letrozole也比安慰劑組更容易發生骨質疏鬆、肌肉痛及關節痛等副作用。在IES試驗中發現，比起用tamoxifen持續治療五年的乳癌患者，給予tamoxifen二到三年後再轉換成exemestane較容易發生骨折(4.9% v.s. 7.0%)和關節痛(3.6% v.s 5.4%)，而且發生骨質疏鬆的機率也比較高(7.2% v.s. 9.2%)7。當停經後婦女罹患乳癌時，如果以exemestane治療會容易發生維他命D缺乏而導致骨質流失。因此，在ASCO (American Society of Clinical Oncology) guideline中指出，罹患乳癌的停經後婦女在接受芳香酶抑制劑治療時由於容易發生骨質疏鬆的副作用，所以建議患者定期監測骨質密度，並在必要時給予bisphosphonate。
二、芳香酶抑制劑與脂質代謝的關係
研究顯示，罹患乳癌的患者會隨著時間的增加而使身體的總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇增加。除此之外，停經後婦女容易出現一些心血管危險因子，例如高密度脂蛋白膽固醇的減少以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油脂的增加。選擇性雌激素受體調節劑(例如：tamoxifen)已被證實具有降低身體油脂的功效10；然而，芳香酶抑制劑卻不具有此功能。在ATAC試驗中發現，使用anastrozole較tamoxifen容易發生高膽固醇血症(9% v.s. 3%)。另一方面，在ITA試驗中觀察到，跟tamoxifen相比，給予anastrozole罹患脂質代謝症候群的機率較高(4.0% v.s 9.3%)。此外，BIG 1-98試驗中也顯示，使用letrozole比tamoxifen更容易發生高膽固醇血症(5.4% v.s. 1.2%)。然而若是與安慰劑組相比，芳香酶抑制劑對於脂質的代謝並不會有明顯的影響11。
三、芳香酶抑制劑心血管疾病的關係
相對於起其他癌症患者，乳癌病人具有較高的高血壓盛行率。此外，乳癌患者發生中風的危險性也比正常人來的高。許多與乳癌相關的療法都會增加心血管的危險，但是tamoxifen卻具有一些保護心臟的作用。與tamoxifen相比，使用anastrozole較容易發生高血壓(11% v.s. 13%)與心絞痛(1.6% v.s. 2.3%)。在ARNO 95試驗中發現，使用anastrozole會比tamoxifen更容易發生熱潮紅、缺血性心臟病、深層靜脈栓塞及缺血性腦血管疾病等(9.2% v.s. 8.8%)。然而，在BIG 1-98試驗中發現，letrozole與tamoxifen對於心血管的影響差不多。另外，若是與安慰劑組相比，芳香酶抑制劑對於心血管的安全性並不會有明顯的影響11。
伍、結論
本文所提及之臨床試驗指出，新一代的芳香酶抑制劑除了不會有類似tamoxifen的副作用(血栓栓塞及子宮內膜癌等)，也具有不錯的耐受性。然而，相較於tamoxifen，芳香酶抑制劑有可能會造成骨質疏鬆，所以時常監測乳癌患者的骨質密度就變得相當重要。雖然芳香酶抑制劑不像tamoxifen一樣具有降低膽固醇以及保護心臟的功用，但是與安慰劑組相比也不會明顯增加總膽固醇的量或使心血管疾病的危險性增加，然而，對於心血管本來就有問題的乳癌患者還是需要謹慎使用。ASCO建議，對於罹患乳癌且雌激素受體為陽性反應的停經後婦女而言，可以用芳香酶抑制劑作為初期的輔助療法或者先使用tamoxifen治療一段時間後再轉換成芳香酶抑制劑治療。在台灣最新的健保給付規定上，只有anastrozole可以作為停經後乳癌患者的初期輔助療法，而exemestane與letrozole則必須在使用tamoxifen無效或抗動情素治療失敗之後才能使用。另外，對於長期使用芳香酶抑制劑使患者出現潮紅、關節痛、失眠等副作用可以藉由服用維他命E、NSAID、抗焦慮劑、多運動緩解之。總之，使用輔助性荷爾蒙療法時常有可能會超過十年或者更久，所以對於長期需要荷爾蒙療法治療的乳癌患者，醫療人員必須審慎地評估患者的健康及生活品質。
參考資料：
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