壹、前言
吳茱萸【Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth】，芸香科(Rutaceae)植物，用部為乾燥近成熟果實1。主含有生物鹼、精油、有機酸及苦味素。藥理作用顯示生物鹼部分具抗菌、鎮痛、強心、抗心律不整、保持體溫等作用，也用於由發炎反應引起的疾病，如：濕疹、潰瘍性口腔炎。味辛苦，溫裡祛寒，性大熱有小毒，歸肝、胃、脾、腎經2。
其主要活性成分有四種，分別為dehydroevodiamine(DeHE)，evodiamine(Evo)，rutaecarpine(Rut)，synephrine(Syn)，前三種成分皆屬於guinazolincarboline生物鹼，有降血壓、減緩心跳3、抗心律不整、刺激內皮細胞及抑制巨噬細胞釋放一氧化氮之作用4-5；dehydroevodiamine以酵素活性試驗檢測發現為非競爭性AchE抑制劑，顯著減緩SCOP所造成的大白鼠失憶情況，並可對抗學習記憶認知行為障礙6；evodiamine近年來於小鼠動物實驗發現具有多樣生物活性，使癌細胞生長周期停滯，造成細胞凋亡，干擾細胞的聚合化7； 第四種synephrine(Syn)成分反而具有升血壓作用。
貳、方法
本實驗室已開發DeHE、Evo、Rut及Syn四種活性成分同時進行檢測分析之方法8，本研究目的在應用已建立能同時檢測此四種活性成分之新的高效液相層析方法，針對吳茱萸應用不同炮製方法配製之藥品，探討其活性成分含量之變化。
歷代收載中藥炮製方法如《黃帝內經》記載治半夏等炮製藥物。《五十二病方》有炮、炙、燔、段、細切、熬、酒漬等記載。張仲景《傷寒雜病論》記載有蒸、炒、炮、炙、煉、煮沸、水浸、湯洗、酒煎等。我國最早的中藥炮製學專著《雷公炮炙論》，記載有蒸、煮、炒、焙、制、炮、炙、段、酒浸、醋浸、水飛、露、曝等。將炮製列為法定的製藥技術有《新修本草》、《備急千金要方》、《太平惠民和劑局方》等。陳嘉謨在《本草蒙荃》指出﹕"酒製升提，薑製發散，入鹽走腎臟仍使軟堅，用醋注肝經且資住痛，米泔製去燥性和中等"。
生吳茱萸有小毒，多外用，《本草求真》記載：「吳茱萸陳者良，泡去苦烈汁用。」，也有古籍記載吳茱萸「炒脹溫水散寒，下氣降逆，酒炒活血，醋炒平肝，鹽炒入腎」9。在吳茱萸的炮製歷史，在漢代有洗法《玉函》、炒法《金匱》。南北朝劉宋時代有鹽水洗、醋煮《雷公》等法。唐代有酒煮服《食療》。宋代增加了炒焦《聖惠方》、醋炒《博濟方》、黑豆湯浸炒《總錄》、童便浸《局方》等法。明、清時代又增加鹽水炒、黃蓮水炒《入門》等法。現行有酒製、醋製、鹽製、薑製、黃連水製等10。
參、結果與討論
早期使用藥材時強調「地道藥材」觀念。其真正意義包括：(1)相同種源；(2)類同季節環境；(3)相當活性成分含量；(4)規則採收時期及；(5)遵循炮製方法。基於以上考量，須發展正確有效的科學方法來評估中藥材品質，以量化數據鑑定其活性成分含量關係，來判斷中藥材是否具相同藥效，故檢測中藥材的活性成分含量的相關數據在中藥品管上為相當重要的一環。
不同方式炮製所測得四種活性成分之含量分析結果顯示，吳茱萸生藥材及其炮製品中四種活性成分含量有明顯差異。以活性成分萃取量大小來區分，在炮製品中DeHE萃取量，生藥材最佳，其次為甘草製＞鹽製、米醋製、薑製＞黃蓮製、水製＞黃酒製；Evo萃取量，黃蓮製最佳，其次為水製＞薑製、黃酒製、甘草製＞鹽製＞米醋製，生藥材反而最差；Rut萃取量，黃蓮製最佳，其次為水製＞甘草製＞鹽製、米醋製、黃酒製、薑製，生藥材反而最差；Syn萃取量，生藥材最佳，其次為鹽製＞黃蓮製＞甘草製＞米醋製、薑製＞黃酒製、水製。吳茱萸水製後顯示其水溶性成分降低最多，較無辛辣味。水製在各種炮製品中DeHE、Syn量偏低，Syn量約生品之28%，DeHE量約生品之52%，可能用沸水燙後，親水性成分溶於水中流失，但是相形之下，其疏水性成分，除了黃蓮製品外，其含量升高，Evo量比生品多3.05倍，Rut量比生品多1.42倍，可能因組織膨脹破裂，其疏水性成分更易抽出。
生藥材與炮製品分析比較結果，炮製後DeHE、Syn量減少，而Evo、Rut量反而增加，顯示炮製品親水性含量降低，疏水性含量上升。吳茱萸四種活性成分總含量：炮製品＞生藥材，顯示炮製品中某些活性成分會增加，其活性及毒性亦可能有所變化。四種活性成分總含量大小為黃蓮製最高，其次為水製＞甘草製＞薑製＞鹽製＞黃酒製＞米醋製＞生藥材。因此，萃取吳茱萸活性成分時，可考慮先將生藥品用黃連製或水製後再萃取應更具效率。
歷代中藥材炮製目的，是為了去苦味及降低毒性，在《傷寒論》中“湯選七遍”，認為吳茱萸性燥烈而有小毒，到了《本草備要》收載“止嘔黃連水炒，治疝鹽水炒，治血醋炒”，《本草害利》收載“止嘔薑汁炒，疏肝胃黃連木香汁炒”，《得配本草》收載“散寒酒料”等炮製法，發展加輔料炮製的目的，不僅是為了去苦味及降低毒性，而且為增添吳茱萸新的功用。
傳統上吳茱萸不同炮製品臨床用途不同。吳茱萸性味辛苦、溫，有小毒。主溫中下氣，止痛、咳逆寒熱，理氣燥濕、治嘔逆吞酸，腹脹頭痛等1。傳統認為其酒性大熱，味甘辛，具活血通絡，袪風散寒，溫補肝腎，矯味矯臭之功效。酒為良好之溶劑如生物鹼及鹽類、鞣質、醣類等皆易溶於酒中，中藥加酒炮製，能使酒滲入組織內部，易提取其有效成分，臨床上活血袪瘀、通絡藥常用酒製。吳茱萸酒製目的，主要在於改善藥性和提高療效。現代研究亦顯示吳茱萸醇提取液對正常家兔有升溫作用1及吳茱萸中Rut具有抗血小板凝集作用11,12，炮製品中亦明顯呈現Rut量較生藥材增加。
用食鹽水拌炒藥材，食鹽性味鹹寒，具有軟堅防腐的作用。鹽製後，Evo及Rut含量都較生品為高，說明鹽製對吳茱萸生物鹼具有溶出作用。古人多用鹽製吳茱萸增強溫腎壯陽，治療寒疝腹痛等症。現代研究亦顯示吳茱萸中Evo具有抗腹瀉作用13，炮製品中Evo量較生藥材增加。
醋性味酸，溫，具有引藥入肝、活血散瘀、疏肝止痛、止血消腫、殺菌防腐、矯味矯臭作用。醋是良好的有機溶媒，能與生物鹼形成鹽，增加生物鹼在水中的溶解度。米醋一般含醋酸4-6%，能與生物鹼生成鹽或酯增強溶解度，而易煎出有效成分，降低毒性。在吳茱萸的三個主要成分DeHE、Evo、Rut中，只有Rut顯示在肝中具很強的誘導CYP1A1與CYP1A2活性14,15，醋製後，Rut的含量較生藥材增加甚多。
黃連性味苦、寒。具清熱燥濕、治肝火、止吐。薑性味辛，溫，發散而走表，能抑制其寒性，緩和刺激，增強溫中化濕除脹之療效，降低毒性。薑製吳茱萸後，Evo及Rut的含量都較生品為高，引起皮膚血管擴張，故服藥後可出現全身溫熱感，但亦應考量薑本身之功能效用。
甘草性味甘、平。具補脾益氣，經甘草汁製後能緩和藥性，降低毒性。甘草能治心律不整，增強止痛作用。甘草常為藥引，調和諸藥，甘草浸出液中甘草皂甘為表面活性劑，降低表面張力，能增加其他不溶水物質的溶解度，煎煮過程中達到增減的作用。
吳茱萸水煎劑的降血壓機轉有週邊血管擴張作用，而導致周邊血管阻力下降有關，DeHE直接擴張血管作用(包含了小部份的刺激血管內的細胞釋放NO，以及主要經由血管平滑肌的α1-adrenergic receptor拮抗作用) 。Evo直接擴張離體血管的活性(經由內皮細胞的間接刺激作用及部分血管平滑肌的直接拮抗作用)。Rut也具有擴張離體腸繫膜動脈，促使內皮細胞釋放endothelium-derived relaxing factor(EDRF)而使血管舒張，亦直接對血管平滑肌產生舒張作用4-5。本實驗結果顯示，吳茱萸生藥材及其炮製品中四種活性成分含量有明顯差異，炮製品中Evo，Rut量增加來看，其降血壓作用機轉亦有所不同。
兔齒髓電刺激法證明，10%醇提物靜脈注射0.1-0.5ml/Kg有鎮痛作用，10%吳茱萸植物醇提物0.5-2.0ml，也能使兔體溫上升，然而Evo，Rut有相似的鎮痛作用，升高體溫，輕度影響呼吸與血壓之作用1。本實驗結果顯示，吳茱萸水製、黃連製品中Evo，Rut量較醇提物增加。由上觀之，可說明早期先民，雖不清楚其中物理化學變化，但是應用長期經驗法則，使用不同炮製方法調整生藥材中不同活性成分含量，有效的應用於臨床各種不同治療。
肆、結論
就目前中藥產業整體而論，中藥炮製產業未受到應有的重視，成為中藥現代化在發展過程中被忽略的環節。我們認為只有實現現代化的中藥炮製技術，修正中醫中藥法規和管理制度的建立，以及推動台灣成為國際中醫藥中心，才能說真正實現中藥現代化。因此，在台灣研究中藥炮製技術，對闡明和發展中醫辨證論治用藥的理論和特色，促進和發展中藥生產和提高中藥質量，實現中藥現代化才具有重要意義。
鑒於目前市售品均稱遵古炮製，然而我國歷代炮製法不同，各地炮製法並未統一，各廠商有其專有之製造技術，產品規格品質是否一致，值得我們去研究與探討；因此，應了解古人的各式炮製之意圖，歷代炮製法的興起、變革、發展和各地臨床運用的情形，以現代科學技術，闡明其炮製原理及化學成分的含量變化與藥理、藥效的相關性。訂定炮製法之標準方法及規格、製法及檢測方法，如此才能增加用藥之準確性和提高臨床效果，達到預期療效，更能讓現代從事中醫藥研究者及西方學者認同，並提供寶貴的借鏡，而有所遵循。
這種依據中醫理論和參考歷代典籍、配合傳統臨床經驗，使用現代科學儀器及技術，分析中草藥活性成分在各種炮製前後的關聯性，應是發展新藥開發另一種方向之思考模式。我們認為不只純化藥效成份，將之開發為新藥是中藥研究的方向，開發半純化的部份提取物，也是中藥研究的重要方向之一。
參考資料：
1. 江蘇新醫學院：中藥大辭典。香港，商務印書館香港分館，1979:1118-20。
2. 許鴻源,陳玉盤,許順吉等：簡明藥材學。臺北，新醫藥出版社，1985:288。
3. Xu SB, Huang YM, Lau CNB, et al: Hypotensive effect of dehydroevodiamine from Evodiae Fructus. American Journal of Chinese Medicine 1982;10:75-85.
4. Chen CF, Chen SM, Lin MT, et al: In vitro and in vivo studies on the mechanism of cardiovascular effects of Wu-Chu-Yu (Evodiae Fructus). Am. J Med. Chin 1981;9:39-47.
5. Chiou WF, Chou CJ, Liao JF, et al: The mechanism of the vasodilatory effect of rutaecarpine, an alkaloid isolated from Evodia rutaecarpa. Eur J Pharmacol 1994;257:59-66.
6. Park CH, Kim SH, Choi W, et al: Novel anticholinesterase and antiamnesic activities of dehydroevodiamine, a constituent of Evodia rutaecarpa. Planta Medica 1996;62:405-09.
7. Zhang Y, Wu LJ, Tashiro S, et al: Evodiamine induces tumor cell death through different pathways: apoptosis and necrosis. Acta Pharmacologica Sinica 2004; 25(1): 83-9.
8. Ko HC, Chen KT, Chou CJ, et al: Determination of Dehydroevodiamine, Evodiamine, Rutaecarpine and Synephrine in Evodia genus plants from Taiwan and Mainland China. J Chin. Med 2002; 13: 151-57.
9. 許鴻源：中藥之炮製。臺北，新醫藥出版社，1980:333。
10. 葉定江：中藥炮製學。臺北，知音出版社，2002:294。
11. Sheu JR, Kan YC, Hung WC, et al: The Antiplatelet Activity of Rutaecarpine, an Alkaloid Isolated from Evodia rutaecarpa, Is Mediated through Inhibition of Phospholipase C. Thrombosis Research 1998;92:53-64.
12. Sheu JR, Hung WC, Lee YM, et al: Mechanism of inhibition of platelet aggregation by rutaecarpine, an alkaloid isolated from Evodia rutaecarpa. European Journal of Pharmacology 1996;318:469-75.
13. Wu CL, Hung CR, Chang FY, et al: Effects of evodiamine on gastrointestinal motility in male rats. European Journal of Pharmacology 2002; 457: 169-76.
14. Ueng YF, Ko HC, Chen CF, et al: Modulation of drug-metabolizing enzymes by extracts of a herbal medicine Evodia rutaecarpa in C57BL/6J mice. Life Sciences 2002; 71: 1267-77.
15. Ueng YF, Wang JJ, Lin LC, et al: Induction of cytochrome P450-dependent monooxygenase in mouse liver and kidney by rutaecarpine, an alkaloid of the herbal drug Evodia rutaecarpa. Life Sciences 2001; 70: 207-17.
