壹、前言

現代社會已發展成少子化的結構，但是仍有很多人渴望擁有自己孩子。因為工作、生活、經濟壓力大，男女雙方結婚，常是超過適婚年齡，或是過了最佳生育年齡，往往身體已經不是最佳受孕時機，因此現在不孕的夫妻越來越多了。本文將一一介紹女性及男性不孕症之用藥治療。

貳、定義

夫妻在有正常的性生活之下，未採取避孕措施，「一年後」仍未受孕者，則稱為「不孕症」。當女性的年齡大於35歲或男性的年齡大於40歲時，不孕症應該提前於一年內開始評估¹。受孕率(fecundability)定義為於每次月經週期中可達成受孕的機率，正常的夫妻估計為15-25%，再依此估計夫妻在一年內懷孕機率為90%，但會有10-15%的人會有不孕症的困擾²。

參、不孕症原因3

不孕的原因主要可分為：(1)女性因素(40-55%)：排卵障礙和荷爾蒙失調、子宮內膜異位症、骨盆黏連、子宮頸粘液因素、感染、輸卵管阻塞、高泌乳素血症。(2)男性因素(25-40%)：內分泌異常、染色體異常、精索靜脈曲張、隱睪症、睪丸炎等病史，造成精子品質不良，心理因素或疾病、藥物引起的性功能障礙。(3)雙方的因素(10%)。(4)不明原因(10%)。

肆、不孕症檢查³

女性可用基礎體溫計和測排卵劑來測定是否有排卵和排卵週期；檢查子宮頸厚度和粘液的量是否適宜精子進入子宮腔內；陰道超音波檢查卵巢內濾泡的發育情形；子宮輸卵管攝影了解輸卵管阻塞或通暢情形；腹腔鏡檢查子宮內膜異位情形；測血液、尿中的黃體刺激素(Luteinizing hormone, LH)、濾泡刺激素(Follicle stimulating hormone, FSH)、Estrogen、泌乳激素是否正常等。

男性的精液檢查、血中荷爾蒙、睪丸切片和精路攝影等檢查精子的製造品質、精子穿透性分析來了解精子的受精能力。其他有精子和卵子的結合力檢查、同房試驗。

伍、女性不孕的治療藥物^4-5

世界衛生組織將女性的排卵停止分成三類：(1)WHO class 1(5-10%)：低性腺激素、低雌激素的排卵停止，由壓力或運動相關的無月經、神經性厭食症引起。(2)WHO class 2(70~85%)：正常性腺激素、正常雌激素的排卵停止，包括多囊卵巢綜合症(Polycystic ovarian syndrome)、偶爾排卵、月經過少的婦女。(3)WHO class 3(10-30%)：過多性腺激素、低雌激素的排卵停止，主要是早熟的卵巢排卵失敗。還有高泌乳素血症抑制促性腺激素和雌激素的分泌，造成月經過少或無月經。

一、口服刺激排卵藥

(一)、 Antiestrogen agent：Clomiphene

Clomiphene具有部分雌激素作用和部分抗雌激素作用的雌激素接受器調節者，可增加促性腺激素的釋放，引起腦下垂體分泌更多FSH來促進含卵的濾泡的成長。可以誘導排卵和改善WHO class 2的排卵停止，但對class 1和class 3是無效的。所以女性由下視丘疾病引起的不排卵，會有很低estrogen濃度，對clomiphene是不會有作用的。

用於不排卵的女性來刺激排卵，也可和人工授精合併使用於無法解釋的不孕女性和輕微子宮內膜異位。在月經開始的第3~5天開始連續服用5天，劑量為每天50mg，最大劑量為每天100mg，使用clomiphene 6個給藥週期仍未懷孕，可能治療失敗和有卵巢瘤的危險性。Clomiphene大約有80%的誘導排卵機率，40~50%的懷孕成功率。

Clomiphene會降低子宮頸的黏液的數量和濕度，對精子成為一個障礙，子宮內的授精經常和clomiphene一起配合使用。Clomiphene有時能改變子宮內膜的厚度，使它變薄而精子無法注入。主要副作用有熱潮紅、乳房壓痛、噁心、嘔吐、頭痛和視覺問題、卵巢過度刺激、多胞胎(雙胞胎10%、三胞胎以上<1%)。

使用抗雌激素的藥物，目標是誘導單一排卵，因此要檢測是否有排卵，可利用基礎体溫計和測量血中LH濃度。當排卵前24小時，腦垂體的LH會升到最高，之後的24小時將會是排卵的時刻，LH會造成很多黃體素的分泌，黃體素會使身体的溫度升高，當基礎体溫計測量到持續上升0.5℃以上，可表示已排卵。骨盆的超音波檢查可知道濾泡發育情形、是否有一顆卵以上排出、以及卵巢過度刺激症狀發生。

(二)、 Aromatase inhibitors：Letrozole

Aromatase inhibitors 抑制estrogen產生，降低雌激素對下視丘的負回饋作用，增加腦下垂體分泌FSH，而誘導排卵。使用clomiphene治療，效果不佳者，可使用aromatase inhibitors，最常使用的是letrozole。使用劑量為經期的第3~7天使用2.5mg，連續5天。它的副作用是引起腸胃不適、無力、熱潮紅、頭痛及背痛。

和clomiphene比較，aromatase inhibitors的優點是會產生較少的濾泡和較低的estradiol，因此多胞胎的機率少；而其較短的半衰期，對子宮內膜和子宮頸粘液降低抗雌激素的作用，更利於精子的注入。在多項研究指出對clomiphene無效的不排卵病人，單獨改使用letrozole的排卵率是70%~88%，每次治療週期懷孕率為20~27%，多胞胎機率少，效果也比clomiphene好。

(三)、Metformin

多囊卵巢綜合症女性，身體組織對胰島素阻抗產生高胰島素血症，可使用metformin讓身體組織對胰島素敏感度上升，進而血中胰島素濃度下降，配合體重減輕，產生規則的月經，再服用clomiphene來刺激排卵。

二、注射性腺荷爾蒙

(一)、Gonadotropin therapy

和口服的clomiphene、letrozole比較，注射性腺荷爾蒙是昂貴的，需要密切監測荷爾蒙濃度和超音波檢查濾泡大小。

1.藥物：

(1)Follicle stimulating hormone (FSH，濾泡刺激素)：由腦下垂體前葉分泌，主要功能為促進成熟濾泡的產生。有基因重組製造的follitropin alfa，和停經婦女之尿抽提的urofollitropin(由hMG去除LH後純化製得)。(2)Luteinizing hormone(LH，黃體刺激素)：也由腦下垂體前葉分泌，和FSH共同刺激濾泡發育。主要有基因重組製造的lutropin alfa。(3)Human menopausal gonadotropins(hMG，人類停經後性腺激素)：由停經的婦女尿中所抽提的，LH/FSH比率為1:1。(4)Human chorionic gonadotropin(hCG，人類絨毛膜性腺激素)：由人類胎盤產生之荷爾蒙，排於尿中後抽提純化製成。功能為刺激濾泡排卵和卵巢黃體產生黃體素。結構和LH非常相似。另外有基因重組的r-hCG。

2.適合對象：

(1)正常促性腺激素無排卵的女性(WHO class 2)：對clomiphene無效。使用FSH來促進單一成熟濾泡產生，再使用hCG來促卵從濾泡排出。開始劑量為75-150IU，在月經週期的第三天開始給予，每7或14天作劑量調整，視情況增加37.5IU- 75IU，每天最大劑量為225IU，最多使用35天。(2)低促性腺激素低雌激素之排卵停止的女性(WHO class 1)：此類女性患者，嚴重缺乏FSH和LH，可每天注射75-150IU FSH，配合75IU LH，每7或14天作劑量調整，視情況FSH增加37.5IU-，75IU，促濾泡成熟發育後，再給予r-hCG促卵排出。(3)實施人工生殖協助技術：月經週期的第2~3天開始，每天給予FSH 150~225IU，視情況增加，每天最高劑量為450IU FSH。

以上療法，當成功促進單一濾泡成熟後，在達最佳反應(濾泡直徑18mm和estradiol血清雌二醇濃度200pg/mL)時，再給予最後一劑的FSH後24~48小時內，再給予250μg r-hCG或5000~10000IU hCG，於r-hCG給藥後當天或隔天行房，或進行人工授精。

注射促性腺激素主要副作用是會造成多胞胎、卵巢過度刺激症候群、注射部位紅腫、胸部壓痛等。大約70%的誘導排卵機率，50%的懷孕成功率。

(二)、 Gonadorelin-releasing hormone and analogues(性腺激素釋放荷爾蒙及其類似物，GnRH analogues)

1.GnRH：

攜帶式幫浦靜脈給予GnRH，刺激FSH和LH分泌。主要用於(WHO class 1)不排卵，有正常的腦下垂體功能的女性患者。間隔60-90分鐘每一脈衝給予2.5-10μg，當排卵時停止給藥，再給予hCG。大約90%的誘導排卵機率，80%的懷孕成功率。

2.GnRH agonist:Leuprolide：

剛開始作用是刺激腦下垂體分泌FSH和LH，當持續地過度刺激後，會造成腦下垂體停止分泌FSH和LH，因而停止排卵。所以可避免因早發性LH上升引起提早排出未成熟的卵。子宮內膜異位症女性可使用GnRH analogue，如leuprolide。

3.GnRH antagonist:Cetrorelix：

Cetrorelix可抑制人體內黃體化荷爾蒙釋放荷爾蒙(Luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)，LHRH調節LH的分泌，而LH可誘導排卵，因此cetrorelix可抑制不成熟的濾泡排卵，適合對象為早發性的排出不成熟的卵。

三、Dopamine agonists

由於腦垂體分泌過多的泌乳激素(prolactin)，造成高泌乳素血症，會有不規則排卵。使用此類藥物來降低血中泌乳素的濃度。

(1)Bromocriptine每天服用1-4次，劑量為2.5-15mg，直到泌乳素回復到正常。(2)Cabergoline每週服用二次，劑量為1mg。

此類藥物當懷孕時停止給藥。

四、荷爾蒙補充

可補充女性雌激素，口服黃體素，可促進黃體期子宮內膜的生長增厚，使受精卵著床穩固，預防流產，注射黃體素可用於黃體素嚴重不足。

陸、男性不孕治療藥物^6-7

(1)Clomiphene利用其抗雌激素作用，可增加GnRH、FSH、LH之分泌外，亦可使testosterone分泌及精子數增加。使用劑量為每天25mg，連續25天，5天休息。

(2)Aromatase是轉化testosterone成estradiol的酵素。Aromatase inhibitors可以阻斷雄性激素轉化成雌激素，因為可以提高testosterone來改善精液品質。

(3)促性腺激素：正常男性生育力需要睪丸間質細胞所產生的testosterone和FSH，FSH是和精子的生成有關，可增加精子數目、活動力及睪丸容積。男性性腺功能不足的不孕症，開始以hCG 每週3000-6000IU，直到血清testosterone足夠；如果約6個月後精子仍不足，可加上每週2-3次hMG 75-150IU、或每週3次 FSH 50-150IU，平均治療時間為6-9個月，有時需要一、二年。

(4)射精障礙可用α- Sympathomimetics：Ephedrine、pseudoephdrine、phenylpropanolamine、imipramine等，可達到順向射精的目的。心因性的遲滯射精可考慮由精神科醫師施以心理治療並輔以精神藥物。

(5)非傳統療法：精液內過多的氧化自由基會使精子受到攻擊而損傷的品質，可使用抗氧化劑，如vitamin E、vitamin C、glutathione，來改善精子品質，增加生育力。葉酸、鋅也可增加精子濃度。L-carnitine是精子代謝、成熟的重要元素，可改善精子濃度和活動力。

柒、其它非藥物治療⁸

女性不孕主要針對卵巢的排卵功能做藥物治療，而其他無法使用藥物的女性不孕症情形，就要考慮外科手術治療，如輸卵管問題可用輸卵管重建手術、子宮平滑肌瘤用肌瘤切除術去除病灶等，再來考慮使用藥物；WHO Class 3的女患者可能要接受卵子捐贈。而男性不孕問題，可選擇藥物和外科手術做治療。一個療程期限是二年，二年內若仍無法順利懷孕，就可能需要接受人工生殖技術，包括試管嬰兒、精卵植入術、胚胎輸卵管內植入、冷凍胚胎、顯微授精、卵細胞質內精子注入法等。

捌、結論

不孕症是相當複雜的診斷和治療的綜合疾病，不孕(infertility)和受孕(fertility)是相對的，並不是絕對無生育能力的。因此當夫妻面臨不孕的困擾，應該找尋婦產專科醫療團隊，讓醫師做必要的檢查，診斷造成不孕的原因，再量身定作合適的治療。在配合藥物、手術治療之外，患者應自身生活形態的修正，以達到身心皆健全的狀態，才會有更快、更高的機率成功獲得生命中美好的結晶。

參考資料：

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