壹、前言
2008年諾貝爾生理醫學獎,由三位臨床癌症與感染專家同獲殊榮。德國癌症研究中心榮譽教授的祖爾豪森1994年提出DNA病毒之人類乳突病毒(HPV)感染引發子宮頸癌(CeCa),法國巴斯德研究中心的巴赫 - 席努希與世界愛滋病研究暨預防基金會創辦人蒙塔尼耶1983年從病患的淋巴結細胞發現慢病毒之反錄病毒,即人類免疫缺乏病毒(HIV),它是後天免疫缺乏症候群(AIDS)愛滋病的元凶。
貳、致病機轉
70%以上CeCa是由HPV16與18亞型所引發,HPV16與18的基因序列中,E6轉譯蛋白鍵結並促進抗癌分子p53蛋白崩解,E7轉譯產物鍵結並誘發關鍵腫瘤抑制基因之Rb去活化。RNA病毒HIV主要藉由感染宿主免疫前驅細胞與助手淋巴細胞(TH)即CD4+T淋巴細胞(T4)而來,藉由gp120/41嵌入結合宿主細胞膜上的CD4及CCR5等受體,再進行膜融合而進入宿主細胞,侵入後釋出RNA,再藉由反轉錄酶(RT)合成病毒DNA,透過細胞間融合抑制宿主標的蛋白質合成,並運用自體免疫機制與細胞凋亡等路徑破壞宿主細胞,直至TH數量低於200/μl,造成T4/T8細胞比例顯著下降,伴隨接踵而至的伺機性感染和腫瘤惡化來摧毀免疫系統。病毒DNA則轉錄合成RNA與轉譯製備蛋白,並重組HIV病毒顆粒,透過出芽機轉以外套和細胞膜融合,而穿出細胞膜以離開宿主細胞,蛋白最後經加工處理與成熟步驟產生感染力1。
參、症狀表現
HPV感染早期之細胞病理表現以不成熟細胞增生、異常細胞核分裂、細胞核質比增加與細胞間之接觸性抑制消失為主,HPV16與18分別扮演誘發鱗狀細胞癌及腺癌並呈高度相關的現象,同樣亦隨著CIN嚴重度而顯著上升。感染HIV的初期,超過50%的病患會出現如感冒與類似傳染性單核球過多症之臨床表現,其後進入無症狀的隱性期或次臨床期,多數病患在5~10年後發病為AIDS。AIDS的相關疾病甚為複雜且變化多端,國內病患的症狀早期以不明原因的發燒、咳嗽、喘氣、疲倦、盜汗、全身不適為主、潛伏期後則常見腹瀉、體重減輕、淋巴腺腫大等愛滋病相關症候群,末期伴隨口腔念珠菌等各式伺機性感染最為常見。HIV血清陽性之AIDS病患由於免疫低下,再感染HPV與罹患CIN機率更因此相對於血清陰性者顯著提高6倍以上(P<0.001)2。
肆、臨床診斷
HPV基因亞型的鑑別採基因雜交檢驗法佐以細胞抹片篩檢、陰道鏡、子宮頸切片確認診斷。HIV陽性反應的篩檢診斷方式包括酵素免疫分析法(ELISA)、西方點墨法、p24抗原分析法、反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)、分支DNA(bDNA)檢查病毒RNA(Viral load> 50~400 copies/ml)、HIV-1/2抗體偵測(EIA值>1)、定期(3~6月)監測CD4淋巴球數(TH<200/μl)與含量百分比(%<14)、白血球之單核細胞(PBMC)感染病毒量、表現特定伺機性感染疾病包括卡波西氏肉瘤(KS)、肺囊孢蟲性肺炎(PCP)、白色念珠菌感染症、帶狀皰疹、梅毒、細菌性感染及結核病等美國疾管局(CDC)列舉之診斷項目,感染HIV的AIDS病患伴隨免疫低下再感染HPV與罹患SIL及CIN機率更因此相對加成提高3。
伍、治療與預防
早期HPV感染需儘快施行預防性的保守療程,涵蓋電燒、冷凍、雷射灼燒、環狀電燒切除(LEEP)與適用於顯微侵襲、CIS與Ia期前的子宮頸錐狀切除術,利用攜帶外套L1蛋白,但不含DNA之病毒分子,即非感染性類病毒粒子(VLPs)經由基因重組於桿狀病毒表現系統大量複製,合成高度純化之2價(HPV16、18)與4價(HPV6、11、16、18)預防性疫苗分別為Cervarix®與Gardasil®。HIV由於外套嵌入醣蛋白,而容易發生多重突變,使開發相關預防性疫苗更顯艱難。已知研發中的疫苗涵蓋:(1)利用HIV-1外套蛋白gp120作為抗原誘導專一性殺手型毒殺細胞(Tk)活化之次單位疫苗。(2)透過gp120基因插入牛痘病毒之減毒載體藉以誘發體液性免疫反應之活性載體疫苗。(3)藉由帶原者接種疫苗後再併用數次抗病毒藥物抑制HIV複製之治療性疫苗。(4)死病毒注射至體內後再純化病毒外套與宿主細胞組織相容性抗原(MHC)與抗體(Ab)之不活化疫苗。(5)HIV剔除nef基因以減弱致病力之減毒活疫苗。(6)將HIV致病抗原的DNA嵌入質體中重組表現再接種於宿主之DNA疫苗。(7)樹突狀醣化物疫苗:由中研院翁院長研究團隊於2008年3月發表之重大成就,HIV入侵後選擇附著在黏液薄膜樹突細胞上之多刺狀蛋白表面的含醣區塊即特有蛋白質受體(DC-SIGN),進而侵入免疫系統與淋巴腺T細胞後大量感染與繁殖,合成樹突狀醣化物結合DC-SIGN除杜絕HIV侵入外,更藉由模擬HIV依附與促進免疫系統生成抗體防禦,特異單株抗體2G12更藉此針對HIV攻擊與驅動免疫反應4。
陸、療程策略
現今直接針對HPV治療的方向以E6與E7抗原為主,涵蓋台大婦癌科與美國約翰霍普金斯醫學院合作參與之DNA疫苗與樹突細胞疫苗等兩類毒殺癌細胞的治療性疫苗。DNA疫苗原理採E6或E7抗原連接於表現細胞激素IL-6或熱休克蛋白(HSP60)的載體上,透過穩定度高之金粉黏著再以基因槍施打,在小鼠動物試驗發現有效造成免疫細胞成功辨識與誘發體液性和細胞性免疫毒殺機制,並同時預防HPV惡化與治療CeCa。觸角般外型的樹突細胞(DC)專司人體免疫系統啟動,自單核細胞分化後可同時負責活化免疫與教育數十倍T細胞辨識癌細胞與正常細胞。Palefsky等學者研究發現,當HIV陽性病患體內TH數量少於200/μl即為HPV感染風險最高狀況,WHO、IAS、DHHS等著名臨床機構建議HIV病患包括懷孕婦女、伴隨HBV感染、TH數少於200~350/μl、病毒RNA量超過~2x104 copies/ml、嚴重腎臟併發症與AIDS病史等都應該開始進入療程。臨床上治療HIV藥物選擇包括數類,核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTIs)與非核苷酸反轉錄酶抑制劑(non-NRTIs,NNRTIs)如表一所示。蛋白酶抑制劑(PIs)則列舉於表二,部分蛋白酶抑制劑影響脂肪代謝與重分布後明顯增加心肌梗塞風險等後遺症已經確立。現今廣為臨床採用之高活性抗反轉錄病毒治療方法(HAART)乃合併不同作用機制的抗HIV藥物投與,從1996年後廣為臨床推薦之俗稱雞尾酒療法作改進與延伸,有效提升CD4淋巴球數與降低AIDS伺機性感染併發症及死亡率,HAART的有效療程在數週內應達到降低血中HIV病毒量剩下約1%以下。據2008年由臨床抗反轉錄病毒治療團隊(ARTCC)發表資料,分析約10年來之14項跨國合作研究報告發現,經過HAART療程之20年HIV病患延長存活、改善生活品質、有效壓制病毒量與保存免疫功能等平均可達到2/3比例5。根據臨床專家歸納與建議HIV感染之藥物療程組合如表三所列。新近抗HIV感染之後線藥物涵蓋侵入抑制劑(EIs)或融合抑制劑(FIs)、嵌合酶抑制劑(IIs)、成熟抑制劑(MIs)、細胞抑制劑(CIs)與免疫基礎療法(ITs)等類型如表四。HIV-1利用TH細胞上不同接合受體作用,可區分成透過CXCR4受體之X4病毒、透過CCR5受體之R5病毒、同時透過CXCR4與CCR5受體之雙重混合即DM病毒,阻斷TH細胞上CCR5受體之FIs藥物如maraviroc或誘發CCR5刪除32個鹼基片段形成之CCR5-delta32等單一缺失突變在異合子可減緩HIV惡化與進展,在同合子雙重缺失突變更可以避免病毒進入宿主細胞與感染。此外,CXCR4受體阻斷劑之AMD3100更顯著降低X4病毒與DM病毒之RNA含量,可望彌補maraviroc等CCR5單一阻斷之不足。Maraviroc在無明顯藥物交互作用之投藥組合中用量應採300mg bid投與,但若併用CYP3A4誘導劑如NNRTI之EFV等,則劑量應加倍至600mg給藥,而併用CYP3A4抑制劑如PI之IDV、SQV、ATV、NFV等,則應減半用藥。嵌合酶抑制劑之raltegravir採400mg bid用藥,較無CYP3A4等藥物交互作用,現今治療對ART產生多重抗藥性案例,Grinsztejn等研究結果顯示造成病毒量明顯下降差異(P<0.0001),24週後測不到HIV病毒的比例增加4倍至約70%,提升CD4淋巴球較原先HAART療程更增加約20倍(112.8:5.4)。另根據Steigbigel等學者統計投藥後超過60%病患在16週內可顯著降低HIV-1 RNA至50 copies/ml,較原先ART控制組明顯增加約2倍藥效,更可持續壓制HIV到48週以上(P<0.001)。其他已進入臨床試驗階段藥物涵蓋天然植物萃取純化物之MI、免疫調節激素之CI、治療性疫苗之ITs等。Shen等學者分析抗HIV藥物之臨床即時抑制力(IIP)更精準量測抗病毒活性與臨床預後,NNRTIs、PIs、FIs與治療性疫苗等抑制HIV感染處方更顯著展現生技與臨床藥學未來潛力與方向。
表一 反轉錄酶抑制劑(reverse transcriptase inhibitors,RTIs)1-3
用量與副作用 藥劑 |
用法與劑量 |
常見副作用 |
NRTIs AZT (azidothymidine) 即 ZVD (zidovudine) |
200mg tid or 300mg bid pc |
血液毒性與粒腺體失調、嗜中性白血球減少、噁心、頭痛、失眠、疲倦、貧血、乳酸血症、肌痛 |
ddC (zalcitabine) |
0.75mg tid pc |
心肌炎、皮膚紅斑、鵝口瘡、血糖上升、神經痛 |
ddI (didanosine) ddIEC |
200mg bid 400mg qd ac |
胰臟炎、肝炎、周邊神經病變、尿酸增加、皮疹、腸胃道不適、口渴 |
3TC (lamivudine) |
150mg bid pc |
腹痛、頭痛、貧血、噁心、瀉痢、疲倦、神經病變 |
d4T (stavudine) |
40mg bid pc |
胰臟炎、腸胃道不適、神經痛、肝功能異常 |
ABC (abacavir) |
300mg bid pc |
過敏、腸胃道不適、發燒、頭痛、咳嗽 |
NNRTIs NVP (nevirapine) |
200mg qd pc |
過敏反應、皮疹、肝炎、發燒、疲倦、嚴重皮膚壞死SJS與TEN |
DLV (delavirdine) |
400mg tid pc |
肝功能異常、噁心、嘔吐、皮疹、頭痛、瀉痢 |
EFV (efavirenz) |
600mg qd hs |
皮疹、噁心、暈眩、瀉痢、憂鬱、致畸胎 |
表二 蛋白酶抑制劑(protease inhibitors,PIs)1-3
用量/副作用/ 抗藥性 藥劑 |
用法與劑量 |
副作用 |
交差 抗藥性 |
PIs IDV (indinavir) |
800mg tid或 1200mg bid 空腹or低脂多服水 |
腎毒性與代謝異常、腎結石、溶血性貧血、脂肪代謝異常、黃疸、高血糖、血小板減少症 |
RTV ATV |
SQV (saquinavir) |
600mg tid 隨餐or高脂併服 |
瀉痢、噁心、腹痛、脂肪重分布 |
- |
RTV (ritonavir) |
600mg bid 隨餐矯味併服 |
噁心、嘔吐、瀉痢、無力、血脂肪增加、感覺異常、肝功能障礙、憂鬱 |
IDV |
ATV (atazanavir) |
400mg qd 隨餐或飽腹併服 |
高膽紅素血症、心傳導異常、瀉痢、腹痛、噁心 |
IDV |
NFV (nelfinavir) |
250~750mg tid 隨餐或飽腹併服 |
嗜中性白血球減少、瀉痢、肝功能異常、皮疹 |
- |
表三 HIV感染之藥物療程組合選擇4,5
組合 選擇 |
NNRTI/PI + NRTI |
|
首選 |
NNRTI Efavirenz |
tenofovir + emtricitabine abacavir + lamivudine |
PI ritonavir ritonavir+atazanavir lopinavir/ritonavir |
||
次選 |
NNRTI nevirapine |
didanosine + lamivudine azidothymidine + lamivudine |
PI saquinavir+ritonavir atazanavir lopinavir/ritonavir |
表四 抗HIV感染之新近後線藥物4,5
類別 |
藥物 |
特性 |
侵入抑制劑 Entry Inhibitors (EIs) or 融合抑制劑 Fusion Inhibitors (FIs) |
Enfuvirtide (ENF,T-20) Vicriviroc (SCH-417690) AMD3100 PRO 140 Maraviroc (UK-427857) TNX-355 T-1249 |
ENF:用於對PI產生抗藥性案例,經bid皮下注射投與 |
Maraviroc屬於TH CCR5受體阻斷劑,用於對HAART產生抗藥性案例 |
||
嵌合酶抑制劑Integrase inhibitors (IIs) |
Raltegravir (MK-0518) Elvitegravir (GS-9137) |
IIs用於對ART產生多重抗藥性案例,副作用如瀉痢與橫紋肌溶解性肌炎 |
成熟抑制劑 Maturation Inhibitors (MIs) |
Bevirimat (PA-457) |
由Syzigium claviflorum純化合成,進入Phase II臨床試驗階段 |
細胞抑制劑 Cellular Inhibitors (CIs) |
Hydrea (hydroxyurea,HU) |
與其他ART藥物併用,減少受HIV感染之T細胞分裂 |
免疫基礎療法 Immune- Based Therapies (ITs) |
Immunitin(α-epibromide) ^Proleukin (IL-2) ^BAY 50-4798 |
免疫調節激素,啟動細胞免疫並預防伺機性感染 |
Remune(HIV-1 immunogen) IR103(Remune+ Amplivax) |
治療性疫苗:已死HIV加佐劑以誘發免疫反應 |
參考資料:
1. Kumwenda NI, Hoover DR, Mofenson LM,et al. Extended antiretroviral prophylaxis to reduce breast-milk HIV-1 transmission: N Engl J Med, 2008; 359: 119-129.
2. Biggar RJ, Chaturvedi AK, Goedert JJ, et al. AIDS-related cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS: J Natl Cancer Inst, 2007; 99: 962-972.
3. Johnston MI, Fauci AS. An HIV vaccine-challenges and prospects: N Engl J Med, 2008; 359: 888-890.
4. Wang SK, Liang PH, Astronomo RD, et al. Targeting the carbohydrates on HIV-1: Interaction of oligo-mannose dendrons with human monoclonal antibody 2G12 and DC-SIGN: Proc Natl Acad Sci U S A, 2008; 105: 3690-3695.
5. Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel: JAMA, 2008; 300: 555-570.