壹、前言
Hydralazine是一種周邊血管擴張劑,常併用β-抑制劑和thaizide利尿劑治療高血壓,長期使用hydralazine,尤其是高劑量,可能發生類似全身紅斑性狼瘡的症狀,藥物造成紅斑性狼瘡(drug-induced lupus erythematousus,DILE)的症狀通常較輕微或只有部份類狼瘡樣症後群,在停藥幾天或幾週內會改善,但若持續用藥,症狀則會加重。要降低hydralazine造成DILE的危險,應注意易發生DILE的危險族群,早期發現狼瘡症狀和使用其他取代用藥。以下即以一位疑似hydralazine造成DILE之案例來討論DILE的症狀、診斷、治療和注意事項。
貳、病例報告
55歲男性,有高血壓、糖尿病約10年,多次腦中風導致右側肢體無力而長期臥床,有鬱血性心臟衰竭、右側腎上腺腫瘤引發醛類脂醇過多症(hyperaldosteronism)病史。96年7月13日,因急性前壁心肌梗塞,與左前降枝、左迴旋轉枝和左主幹冠狀動脈病變,施予冠狀動脈氣球擴張術(Plain Old Balloon Angioplasty),並投與aspirin、clopidogrel、血管收縮轉化媒(ACEI)、和利尿劑控制急性前壁心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭(紐約心臟學會心臟衰竭第四級)和肺積水。8月1日,病患因心房顫動,給與digoxin治療,但因心導管檢查後,腎功能變差,改為amiodarone。8月22日,因急性肺水腫加重轉入加護病房,給予緊急利尿和呼吸器支援,並加上isosorbide dinitrate、hydralazine (口服10mg每天三次),8月26日,因血壓有時較低,故停用hydralazine。10月22日,因持續肺積水,給予利尿劑和呼吸器,並做Thallium顯像檢查顯示急性前壁心肌梗塞,故施予冠狀動脈血管內支架術,和加上口服carvedilol每天6.25mg和hydralazine口服25mg每天三至四次。之後,又因病患血壓有時較低,停用carvedilol(表一)。97年2月7日,因病患抱怨兩腳水腫,停用hydralazine。因嚴重心臟衰竭合併肺水腫,多次嘗試拔管停用呼吸器失敗,併發右側肺膿瘍和肺炎,給予抗生素、調整利尿劑、胸管引流和肺膿瘍做過肺鬆解術(pneumonolysis)。
但97年4月因兩側肋膜積液持續,抽肋膜積液檢查為滲出液(exudates),細胞檢查結果陰性、肋膜積液抗核抗體(ANA)為陽性(1比1280,斑點型)。5月17日,血液檢查顯示抗去氧核醣酸抗體(Anti-ds DNA)陽性為23.9IU/mL、RF小於10.2IU/mL、C3為95.3mg/dL、C4為20.3mg/dL、梅毒血清檢查(RPR)陰性、Anti-Cardiolipin IgG陽性為27.1 GPL/mL、ANA為陽性(1比1280,斑點型)、抗核抗原浸出物抗體(anti-ENA)陰性、狼瘡抗凝因子(LA)為49.1/35.7秒、混合血漿凝血媒原時間試驗(mixing test)為39.1秒。肋膜積液之格蘭氏染色為陰性、抗酸性桿菌(AFB)為陰性,排除感染造成肋膜積水的可能性,懷疑為DILE。因病患長期使用hydralazine紀錄,故推測可能與hydralazine相關。5月23日,開始使用hydroxychloroquine口服200mg每天兩次和prednisolone,在治療10天後,肋膜積水明顯減少,開始嚐試拔管。6月3日,病患因敗血症和急性腎衰竭而停用prednisolone,給予抗生素治療。6月11日半夜,病患兩側嚴重肋膜積水,給予氣管造口術,使用呼吸器治療後,除繼續使用hydroxychloroquine和加上prednisolone外,因懷疑與高血壓、左側心臟衰竭有關,再加上hydralazine (口服10-50mg,每天三次)與ACEI、amiodarone、isosorbide dinitrate、amlodipine、carvedilol和利尿劑併用。病患自6月11日開始抱怨腹脹,有輕至重度腹水,給予高蛋白注射、限水、利尿劑和引流。6月24日和7月17日,血液和腹水的ANA值均為陽性(1比320,斑點型),懷疑可能與心臟衰竭併發門靜脈高壓和藥物造成DILE相關,故於6月24日停用hydralazine。病患的prednisolone因反覆呼吸道和泌尿道感染常需間歇性停藥。8月4日,追蹤血液ANA檢查大於1比1280 (斑點型)、Anti-ds DNA陽性為22.2IU/mL、C3為92.6 mg/dL、C4為18.4 mg/dL (表二)。
表一 病例之用藥記錄
96年/ |
97年/ |
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7/18 |
8/18 |
8/22 |
8/26 |
10/11 |
10/24 |
10/28 |
11/14 |
12/8 |
2/7 |
4/3 |
5/23 |
5/29 |
6/3 |
6/11 |
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Aspirin 100mg po qd |
v |
v |
v |
DC |
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Clopidogrel 75mg po qd |
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v |
v |
v |
v |
v |
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Digoxin 0.25mg po qd |
DC |
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Carvedilol 6.25mg po qd |
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~10/30 |
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ACEI* |
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v |
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v |
~10/14 |
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Amiodarone 200mg po qd |
8/6~ |
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Isosorbide dinitrate 10mg po tid |
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v |
v |
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Hydralazine |
10mg tid |
10/22~, 25mg, tid-qid |
50mg, qid, |
10mg ,tid |
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Diuretics** |
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dc |
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v |
v |
v |
v |
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v |
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v |
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Hydroxychloroquine |
200mg po bid |
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Prednisolone |
5mg po bid |
97年/ |
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6/12 |
6/15 |
6/23 |
6/26 |
6/23 |
6/26 |
6/28 |
7/1 |
7/20 |
7/22 |
7/24 |
7/25 |
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Clopidogrel 75mg po qd |
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v |
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Amlodipine 5mg po qd |
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DC |
v |
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v |
v |
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DC |
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Carvedilol 6.25mg po qd |
v |
DC |
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ACEI* |
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v |
v |
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Diuretics** |
v |
v |
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v |
v |
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Amiodarone 200mg po qd |
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v |
v |
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v |
v |
v |
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Isosorbide dinitrate 10mg po tid |
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v |
v |
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v |
v |
v |
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Hydralazine |
10mg ,tid |
50mg, tid |
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Hydroxychloroquine |
200mg po bid |
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Prednisolone |
5mg po bid |
5mg po bid |
5mg po bid |
*ACEI包括enalapril 20mg po bid, captopril 12.5mg po tid, Candesartan 8mg po qd;
**Diuretics包括spironolactone 25-50mg po tid, furosemide(口服,針劑)
表二 病患檢驗資料
5/6 |
5/17 |
5/24 |
6/24 |
7/17 |
8/4 |
|
ANA (肋膜積液) |
1:1280 (斑點型) |
1:320 (斑點型) |
||||
ANA(血液) |
1:1280 (斑點型) |
1:320 (斑點型) |
>1:1280 (斑點型) |
|||
RF (血液) (正常值<15 IU/mL) |
<10.20 |
|||||
C3 (血液) (正常值90-180mg/dL) |
95.3 |
92.6 |
||||
C4 (血液) (正常值10-40mg/dL) |
20.3 |
18.4 |
||||
Anti-dsDNA(血液) (陰性< 35 IU/mL) |
23.9 |
22.2 |
||||
RPR(血液) |
(-) |
|||||
LA (秒)(血液) |
49.5/35.3 |
|||||
Mixing Test (秒) (血液) |
39.9 |
|||||
Anti-Cardiolipin IgG (GPL/mL) (血液) |
27.1 |
附註: ANA=Antinuclear Antibodies:ANA斑點型,其相關疾病為硬皮病、乾燥綜合症、多發性肌炎/皮膚炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等。抗核抗體; RF= Rhenmatoid factor類風濕因子; C3, C4:血清補體;RPR= Rapid plasma reagin: 梅毒血漿反應素試驗;Anti-dsDNA= anti- double-stranded DNA antibody抗雙鏈DNA抗體
參、討論
一、DILE的症狀與診斷
在美國,每五十位全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematous,SLE)病患,有10%是因藥物造成的1。DILE是長期使用某些特殊藥品時所產生的副作用,其臨床症狀與SLE的相似,包括肌肉和關節疼痛腫脹、類似感冒的症狀(如疲倦和發燒)、漿膜炎(肺或心臟周圍發炎)等。可能造成DILE的藥物包括心臟病用藥、甲狀腺用藥、抗高血壓藥品、神經精神異常用藥和一些抗發炎藥物與抗生素(如表三),要發生DILE通常需連續用藥數月至數年,如procainamide和hydralazine的病患約有5-20%在使用正常劑量一至兩年後發生DILE,其他藥品則小於1%會發生DILE。據統計被通報發生DILE案例有超過90%為diphenylhydantoin、procainamide、hydralazine、isoniazid和quinidine造成的2。DILE症狀通常較輕微或只有部份類狼瘡樣症候群,在停藥幾天或幾週內會改善,但若持續用藥,症狀則會加重。文獻報告hydralazine造成DILE與劑量有關,劑量每天超過200mg,使用三年後觀察DILE的發生率約6.7% 3,女性發生率較男性高(男性和女性發生DILE的比例各為4.9%和19.4%),DILE一般在使用至少三個月後出現,易發生在乙醯化代謝緩慢者(slow acetylator)。
Price EJ等人比較DILE與自發性狼瘡的差異4,包括DILE之男女發生率約1比1,而自發性狼瘡則為1比9,DILE很少有盤狀紅斑、蝶形紅斑、腎臟病和中樞神經系統疾病。DILE病患的血清補體、C3和C4一般是正常,而自發性狼瘡則會降低。超過95%DILE病患的ANA為陽性,併有抗磷脂質抗體(antihistone antibodies)或單股DNA(single- stranded DNA)陽性,小於5%病患的anti-DsDNA呈陽性,無抗Sm抗體(anti-sm antibodies)(表四)。DILE的診斷包括:(1)曾接觸過可能會誘發DILE的藥物;(2)沒有SLE的病史;(3)有SLE的臨床症狀,且ANA檢測為陽性;(4)在停藥後,症狀快速改善,ANA和其它血清檢查慢慢改善1。
表三 造成紅斑性狼瘡症狀的藥物
藥物 |
危險性 |
藥物 |
危險性 |
抗心率不整藥物 |
抗甲狀腺藥物 |
||
Procainamide |
高度 |
Propylthiouracil |
低度 |
Quinidine |
中度 |
抗生素 |
|
Disopyramide |
很低度 |
Isoniazid |
低度 |
Propafenone |
很低度 |
Nitrofurantoin |
很低度 |
抗高血壓藥物 |
Minocycline |
低度 |
|
Hydralazine |
高度 |
抗發炎藥物 |
|
Methyldopa |
低度 |
D-Penicillamine |
低度 |
Captopril |
低度 |
Sulfasalazine |
低度 |
Acebutolol |
低度 |
Phenylbutazone |
很低度 |
Enalapril |
很低度 |
利尿劑 |
|
Clonidine |
很低度 |
Chlorthalidone |
很低度 |
Atenolol |
很低度 |
Hydrochlorothiazide |
很低度 |
Labetalol |
很低度 |
其他 |
|
Pindolol |
很低度 |
Lovastatin |
很低度 |
Minoxidil |
很低度 |
Levodopa |
很低度 |
Prazosin |
很低度 |
Aminoglutethimide |
很低度 |
抗精神藥物 |
Alpha-interferon |
很低度 |
|
Chlorpromazine |
低度 |
Timolol eye drops |
很低度 |
Perphenazine |
很低度 |
||
Phenelzine |
很低度 |
||
Chlorprothixene |
很低度 |
||
Lithium carbonate |
很低度 |
||
抗痙攣藥物 |
|||
Phenytoin |
很低度 |
||
Carbamazepine |
低度 |
||
Trimethadione |
很低度 |
||
Primidone |
很低度 |
||
Ethosuximide |
很低度 |
表四 全身紅斑性狼瘡與DILE之臨床表徵與特色
特異性全身 紅斑性狼瘡 |
藥物造成 紅斑性狼瘡(DILE) |
|
女:男比例 |
9:1 |
1:1 |
好發年齡 |
年輕;中年人 |
老年人 |
特色 |
|
不常見 |
腎臟病 |
不常見 常見 |
罕見 常見 |
二、DILE的機轉
DILE的致病機轉包括:(1)基因問題;(2)藥物或其代謝物影響免疫;(3)藥物或其代謝物與核抗原(nuclear antigens)產生交互作用。會引起DILE的藥物,如procainamide、hydralazine、phenytoin、qinidine、dapsone、propylthiouracil、penicillamine、chlorpaomazine、isoniazid和carbamazepine 6等可能與代謝產物有關,即在肝臟氧化成活性代謝物,但DILE通常不會有肝毒性表現,而是經活化周邊血液的嗜中性白血球,嗜中性白血球激發細胞外的NADPH氧化酵素,產生O2-,O2-經自動歧化(dismutate)後產生H2O2。接著,嗜中性白血球去顆粒化,釋放出myeloperoxidase (MPO),與H2O2產生H2O2-MPO的中間產物,上述藥物代謝產物的功能基接受H2O2的氧原子又會產生新的物質,文獻顯示MPO產生的藥物氧化代謝物與DILE有關7,可能因為藥物氧化活性代謝物在淋巴組織產生,所以會引起自體免疫反應。目前已知乙醯化表現型屬快速代謝者比較不會發生DILE,因肝臟的乙醯化反應,會與嗜中性白血球調控的乙醯化反應競爭,而減少MPO產生。
(一)、DILE的治療
DILE通常在停藥後會自動恢復,但有些病患需要全身性類固醇和免疫抑制劑治療,臨床反應通常會很快恢復,但血清檢查,尤其是ANA會較慢才回復正常值,而Anti- dsDNA抗體和ANA可能持續很長一段時間。但若重複用藥,大部分病患會在1至2天復發,再停藥後,主要症狀在數天至數週後會解決,自體抗體可能會持續一段時間,大部份病患可能無法回復正常,推測是因自體抗體合併和有其他因子有關,但依病程表現不像是過敏反應,重新給藥即使低劑量,也會馬上發作。
本案例有接觸過可能會誘發DILE的藥物(hydralazine),沒有SLE的病史,在97年肋膜積水,抽肋膜積液為滲出液,成人最常見肋膜積液的原因為心臟衰竭、腫瘤、肺炎、結核病和肺栓塞。病例之肋膜積液的格蘭氏染色、AFB和細胞檢查均為陰性、肋膜積液ANA為陽性、狼瘡抗凝因子(lupus anticoagulant, LA)為49.1/35.7秒,故推測應不是細菌或結核菌感染。本病例在第二次使用hydralazine因持續間歇性兩側肋膜積液,才懷疑是SLE或hydralazine造成DILE。病患因長期臥床和感染(泌尿道和呼吸道感染等),很難分析鑑別肌肉和關節疼痛、疲倦和發燒是否為類狼瘡樣症候群。病患在使用其他降血壓藥物取代hydralazine,和全身性類固醇和hydroxychloroquine一段時間後,肋膜積水症狀雖有較緩解,但持續有肺部異常,且ANA和Anti-ds DNA仍為陽性。但之後又重新給藥,腹水的ANA檢查為陽性,因懷疑腹水亦為DILE所致,故再次停用hydralazine。
肆、結論
Finks SW等人分析hydralazine發生DILE的危險因子,包括每天高劑量用藥、乙醯化較慢者、HLA-DRw4表現型、治療超過三個月、女性5。要降低hydralazine造成DILE的危險,包括限制hydralazine的使用劑量(小於每天200mg)、注意易發生DILE的危險族群(如乙醯化較慢者)8、早期發現狼瘡症狀和使用其他取代用藥。早期發現狼瘡症狀可定期檢查ANA,但因考慮經濟和方便性,且文獻報告使用hydralazine病患即使ANA陽性,大部分病患也不會出現狼瘡症狀9,故建議在高危險病患可給予衛教,當有出現可疑症狀時,再檢測ANA和紅血球沉降速度,缺點是可能會造成病患過度緊張,因追蹤的症狀大多是不需處置的輕微症狀。
參考資料:
1. Hess E. Drug-related lupus. N Engl J Med, 1988; 318: 1460-62.
2. Metin Özkan, RaedA. DWeik, Muzaffar Ahmad. Drug-induced lung disease. Cleve Clinic J. Med 2001; 68(9): 782-95.
3. Ramsay LE, Silas J, Freestone S. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 1711.
4. Price EJ. Venables PJ. Drug-induced lupus. Drug Saf 1995; 12: 283–90.
5. Finks SW, Finks AL, Self TH. Hydralazine-induced lupus: maintaining vigilance with increased use in patients with heart failure. South Med J. 2006; 99(1): 6-7.
6. Hofstra AH, Matassa LC, Uetrecht JP: Metabolism of hydralazine by activated leukocytes: implications for hydralazine induced lupus. J Rheumatol 1991, 18: 16730-80.
7. Jiang X, Khursigara G, Rubin RL: Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophil. Science 1994, 266: 810-13.
8. Silas JH, Ramsay LE, Freestone S. Hydralazine once daily in hypertension. Br Med J 1982; 284: 1602-04.
9. Mansilla-Tinoco R, Harland SJ et al. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 936-39.