藥學雜誌電子報99期

No. 99
中華民國九十八年六月三十日出版

疑似hydralazine造成紅斑性狼瘡-案例報告


高雄長庚紀念醫院藥劑科藥師 王芙容、李炳鈺、戴慶玲高雄長庚紀念醫院醫師 傅懋洋、蘇昱日

壹、前言

Hydralazine是一種周邊血管擴張劑,常併用β-抑制劑和thaizide利尿劑治療高血壓,長期使用hydralazine,尤其是高劑量,可能發生類似全身紅斑性狼瘡的症狀,藥物造成紅斑性狼瘡(drug-induced lupus erythematousus,DILE)的症狀通常較輕微或只有部份類狼瘡樣症後群,在停藥幾天或幾週內會改善,但若持續用藥,症狀則會加重。要降低hydralazine造成DILE的危險,應注意易發生DILE的危險族群,早期發現狼瘡症狀和使用其他取代用藥。以下即以一位疑似hydralazine造成DILE之案例來討論DILE的症狀、診斷、治療和注意事項。

貳、病例報告

55歲男性,有高血壓、糖尿病約10年,多次腦中風導致右側肢體無力而長期臥床,有鬱血性心臟衰竭、右側腎上腺腫瘤引發醛類脂醇過多症(hyperaldosteronism)病史。96年7月13日,因急性前壁心肌梗塞,與左前降枝、左迴旋轉枝和左主幹冠狀動脈病變,施予冠狀動脈氣球擴張術(Plain Old Balloon Angioplasty),並投與aspirin、clopidogrel、血管收縮轉化媒(ACEI)、和利尿劑控制急性前壁心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭(紐約心臟學會心臟衰竭第四級)和肺積水。8月1日,病患因心房顫動,給與digoxin治療,但因心導管檢查後,腎功能變差,改為amiodarone。8月22日,因急性肺水腫加重轉入加護病房,給予緊急利尿和呼吸器支援,並加上isosorbide dinitrate、hydralazine (口服10mg每天三次),8月26日,因血壓有時較低,故停用hydralazine。10月22日,因持續肺積水,給予利尿劑和呼吸器,並做Thallium顯像檢查顯示急性前壁心肌梗塞,故施予冠狀動脈血管內支架術,和加上口服carvedilol每天6.25mg和hydralazine口服25mg每天三至四次。之後,又因病患血壓有時較低,停用carvedilol(表一)。97年2月7日,因病患抱怨兩腳水腫,停用hydralazine。因嚴重心臟衰竭合併肺水腫,多次嘗試拔管停用呼吸器失敗,併發右側肺膿瘍和肺炎,給予抗生素、調整利尿劑、胸管引流和肺膿瘍做過肺鬆解術(pneumonolysis)。

但97年4月因兩側肋膜積液持續,抽肋膜積液檢查為滲出液(exudates),細胞檢查結果陰性、肋膜積液抗核抗體(ANA)為陽性(1比1280,斑點型)。5月17日,血液檢查顯示抗去氧核醣酸抗體(Anti-ds DNA)陽性為23.9IU/mL、RF小於10.2IU/mL、C3為95.3mg/dL、C4為20.3mg/dL、梅毒血清檢查(RPR)陰性、Anti-Cardiolipin IgG陽性為27.1 GPL/mL、ANA為陽性(1比1280,斑點型)、抗核抗原浸出物抗體(anti-ENA)陰性、狼瘡抗凝因子(LA)為49.1/35.7秒、混合血漿凝血媒原時間試驗(mixing test)為39.1秒。肋膜積液之格蘭氏染色為陰性、抗酸性桿菌(AFB)為陰性,排除感染造成肋膜積水的可能性,懷疑為DILE。因病患長期使用hydralazine紀錄,故推測可能與hydralazine相關。5月23日,開始使用hydroxychloroquine口服200mg每天兩次和prednisolone,在治療10天後,肋膜積水明顯減少,開始嚐試拔管。6月3日,病患因敗血症和急性腎衰竭而停用prednisolone,給予抗生素治療。6月11日半夜,病患兩側嚴重肋膜積水,給予氣管造口術,使用呼吸器治療後,除繼續使用hydroxychloroquine和加上prednisolone外,因懷疑與高血壓、左側心臟衰竭有關,再加上hydralazine (口服10-50mg,每天三次)與ACEI、amiodarone、isosorbide dinitrate、amlodipine、carvedilol和利尿劑併用。病患自6月11日開始抱怨腹脹,有輕至重度腹水,給予高蛋白注射、限水、利尿劑和引流。6月24日和7月17日,血液和腹水的ANA值均為陽性(1比320,斑點型),懷疑可能與心臟衰竭併發門靜脈高壓和藥物造成DILE相關,故於6月24日停用hydralazine。病患的prednisolone因反覆呼吸道和泌尿道感染常需間歇性停藥。8月4日,追蹤血液ANA檢查大於1比1280 (斑點型)、Anti-ds DNA陽性為22.2IU/mL、C3為92.6 mg/dL、C4為18.4 mg/dL (表二)。

表一 病例之用藥記錄

 

96年/

97年/

 

7/18

8/18

8/22

8/26

10/11

10/24

10/28

11/14

12/8

2/7

4/3

5/23

5/29

6/3

6/11

Aspirin 100mg po qd

v

v

v

DC

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Clopidogrel 75mg po qd

 
 
 

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

 

Digoxin 0.25mg po qd

 

DC

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Carvedilol 6.25mg po qd

 
 
 
 
 

v

~10/30

 
 
 
 
 
 
 
 

ACEI*

v

v

v

v

~10/14

 
 
 
 
 
 

v

v

v

 

Amiodarone 200mg po qd

 

8/6~

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v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

Isosorbide dinitrate 10mg po tid

 
 

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

Hydralazine

 
 

10mg tid

 

10/22~, 25mg, tid-qid

50mg, qid,

 
 
 
 

10mg ,tid

Diuretics**

v

dc

 
 

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

Hydroxychloroquine

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

200mg po bid

Prednisolone

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

5mg po bid

 
 

97年/

 

6/12

6/15

6/23

6/26

6/23

6/26

6/28

7/1

7/20

7/22

7/24

7/25

Clopidogrel 75mg po qd

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

v

v

Amlodipine 5mg po qd

v

DC

 
 

v

v

v

v

v

v

v

DC

Carvedilol 6.25mg po qd

 
 

v

DC

 
 
 
 
 
 
 
 

ACEI*

v

v

v

v

v

v

v

v

 
 
 
 

Diuretics**

 
 

v

v

v

v

v

v

 

v

v

v

Amiodarone 200mg po qd

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

 
 

Isosorbide dinitrate 10mg po tid

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

Hydralazine

10mg ,tid

50mg, tid

           

Hydroxychloroquine

 

200mg po bid

Prednisolone

5mg po bid

 

5mg po bid

   

5mg po bid

*ACEI包括enalapril 20mg po bid, captopril 12.5mg po tid, Candesartan 8mg po qd;

**Diuretics包括spironolactone 25-50mg po tid, furosemide(口服,針劑)

表二 病患檢驗資料

 

5/6

5/17

5/24

6/24

7/17

8/4

ANA (肋膜積液)

1:1280

(斑點型)

     

1:320

(斑點型)

 

ANA(血液)

 

1:1280

(斑點型)

 

1:320

(斑點型)

 

>1:1280

(斑點型)

RF (血液) (正常值<15 IU/mL)

 

<10.20

       

C3 (血液) (正常值90-180mg/dL)

 

95.3

     

92.6

C4 (血液) (正常值10-40mg/dL)

 

20.3

     

18.4

Anti-dsDNA(血液) (陰性< 35 IU/mL)

 

23.9

     

22.2

RPR(血液)

 

(-)

       

LA (秒)(血液)

   

49.5/35.3

     

Mixing Test (秒) (血液)

   

39.9

     

Anti-Cardiolipin IgG (GPL/mL) (血液)

   

27.1

     

附註: ANA=Antinuclear Antibodies:ANA斑點型,其相關疾病為硬皮病、乾燥綜合症、多發性肌炎/皮膚炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等。抗核抗體; RF= Rhenmatoid factor類風濕因子; C3, C4:血清補體;RPR= Rapid plasma reagin: 梅毒血漿反應素試驗;Anti-dsDNA= anti- double-stranded DNA antibody抗雙鏈DNA抗體

參、討論

一、DILE的症狀與診斷

在美國,每五十位全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematous,SLE)病患,有10%是因藥物造成的1。DILE是長期使用某些特殊藥品時所產生的副作用,其臨床症狀與SLE的相似,包括肌肉和關節疼痛腫脹、類似感冒的症狀(如疲倦和發燒)、漿膜炎(肺或心臟周圍發炎)等。可能造成DILE的藥物包括心臟病用藥、甲狀腺用藥、抗高血壓藥品、神經精神異常用藥和一些抗發炎藥物與抗生素(如表三),要發生DILE通常需連續用藥數月至數年,如procainamide和hydralazine的病患約有5-20%在使用正常劑量一至兩年後發生DILE,其他藥品則小於1%會發生DILE。據統計被通報發生DILE案例有超過90%為diphenylhydantoin、procainamide、hydralazine、isoniazid和quinidine造成的2。DILE症狀通常較輕微或只有部份類狼瘡樣症候群,在停藥幾天或幾週內會改善,但若持續用藥,症狀則會加重。文獻報告hydralazine造成DILE與劑量有關,劑量每天超過200mg,使用三年後觀察DILE的發生率約6.7% 3,女性發生率較男性高(男性和女性發生DILE的比例各為4.9%和19.4%),DILE一般在使用至少三個月後出現,易發生在乙醯化代謝緩慢者(slow acetylator)。

Price EJ等人比較DILE與自發性狼瘡的差異4,包括DILE之男女發生率約1比1,而自發性狼瘡則為1比9,DILE很少有盤狀紅斑、蝶形紅斑、腎臟病和中樞神經系統疾病。DILE病患的血清補體、C3和C4一般是正常,而自發性狼瘡則會降低。超過95%DILE病患的ANA為陽性,併有抗磷脂質抗體(antihistone antibodies)或單股DNA(single- stranded DNA)陽性,小於5%病患的anti-DsDNA呈陽性,無抗Sm抗體(anti-sm antibodies)(表四)。DILE的診斷包括:(1)曾接觸過可能會誘發DILE的藥物;(2)沒有SLE的病史;(3)有SLE的臨床症狀,且ANA檢測為陽性;(4)在停藥後,症狀快速改善,ANA和其它血清檢查慢慢改善1

表三 造成紅斑性狼瘡症狀的藥物

藥物

危險性

藥物

危險性

抗心率不整藥物

 

抗甲狀腺藥物

 

Procainamide

高度

Propylthiouracil

低度

Quinidine

中度

抗生素

 

Disopyramide

很低度

Isoniazid

低度

Propafenone

很低度

Nitrofurantoin

很低度

抗高血壓藥物

 

Minocycline

低度

Hydralazine

高度

抗發炎藥物

 

Methyldopa

低度

D-Penicillamine

低度

Captopril

低度

Sulfasalazine

低度

Acebutolol

低度

Phenylbutazone

很低度

Enalapril

很低度

利尿劑

 

Clonidine

很低度

Chlorthalidone

很低度

Atenolol

很低度

Hydrochlorothiazide

很低度

Labetalol

很低度

其他

 

Pindolol

很低度

Lovastatin

很低度

Minoxidil

很低度

Levodopa

很低度

Prazosin

很低度

Aminoglutethimide

很低度

抗精神藥物

 

Alpha-interferon

很低度

Chlorpromazine

低度

Timolol eye drops

很低度

Perphenazine

很低度

   

Phenelzine

很低度

   

Chlorprothixene

很低度

   

Lithium carbonate

很低度

   

抗痙攣藥物

     

Phenytoin

很低度

   

Carbamazepine

低度

   

Trimethadione

很低度

   

Primidone

很低度

   

Ethosuximide

很低度

   

表四 全身紅斑性狼瘡與DILE之臨床表徵與特色

 

特異性全身

紅斑性狼瘡

藥物造成

紅斑性狼瘡(DILE)

女:男比例

9:1

1:1

好發年齡

年輕;中年人

老年人

特色
關節痛
發燒
漿液膜炎
肝炎
血液病


常見
常見
常見
不常見
常見


常見
常見
常見

不常見
罕見

腎臟病
中樞神經系統疾病
ANA
dsDNA
Antihistone antibodie

不常見
不常見

常見
常見
常見

罕見
罕見

常見
不常見
常見

二、DILE的機轉

DILE的致病機轉包括:(1)基因問題;(2)藥物或其代謝物影響免疫;(3)藥物或其代謝物與核抗原(nuclear antigens)產生交互作用。會引起DILE的藥物,如procainamide、hydralazine、phenytoin、qinidine、dapsone、propylthiouracil、penicillamine、chlorpaomazine、isoniazid和carbamazepine 6等可能與代謝產物有關,即在肝臟氧化成活性代謝物,但DILE通常不會有肝毒性表現,而是經活化周邊血液的嗜中性白血球,嗜中性白血球激發細胞外的NADPH氧化酵素,產生O2-,O2-經自動歧化(dismutate)後產生H2O2。接著,嗜中性白血球去顆粒化,釋放出myeloperoxidase (MPO),與H2O2產生H2O2-MPO的中間產物,上述藥物代謝產物的功能基接受H2O2的氧原子又會產生新的物質,文獻顯示MPO產生的藥物氧化代謝物與DILE有關7,可能因為藥物氧化活性代謝物在淋巴組織產生,所以會引起自體免疫反應。目前已知乙醯化表現型屬快速代謝者比較不會發生DILE,因肝臟的乙醯化反應,會與嗜中性白血球調控的乙醯化反應競爭,而減少MPO產生。

(一)、DILE的治療

DILE通常在停藥後會自動恢復,但有些病患需要全身性類固醇和免疫抑制劑治療,臨床反應通常會很快恢復,但血清檢查,尤其是ANA會較慢才回復正常值,而Anti- dsDNA抗體和ANA可能持續很長一段時間。但若重複用藥,大部分病患會在1至2天復發,再停藥後,主要症狀在數天至數週後會解決,自體抗體可能會持續一段時間,大部份病患可能無法回復正常,推測是因自體抗體合併和有其他因子有關,但依病程表現不像是過敏反應,重新給藥即使低劑量,也會馬上發作。

本案例有接觸過可能會誘發DILE的藥物(hydralazine),沒有SLE的病史,在97年肋膜積水,抽肋膜積液為滲出液,成人最常見肋膜積液的原因為心臟衰竭、腫瘤、肺炎、結核病和肺栓塞。病例之肋膜積液的格蘭氏染色、AFB和細胞檢查均為陰性、肋膜積液ANA為陽性、狼瘡抗凝因子(lupus anticoagulant, LA)為49.1/35.7秒,故推測應不是細菌或結核菌感染。本病例在第二次使用hydralazine因持續間歇性兩側肋膜積液,才懷疑是SLE或hydralazine造成DILE。病患因長期臥床和感染(泌尿道和呼吸道感染等),很難分析鑑別肌肉和關節疼痛、疲倦和發燒是否為類狼瘡樣症候群。病患在使用其他降血壓藥物取代hydralazine,和全身性類固醇和hydroxychloroquine一段時間後,肋膜積水症狀雖有較緩解,但持續有肺部異常,且ANA和Anti-ds DNA仍為陽性。但之後又重新給藥,腹水的ANA檢查為陽性,因懷疑腹水亦為DILE所致,故再次停用hydralazine。

肆、結論

Finks SW等人分析hydralazine發生DILE的危險因子,包括每天高劑量用藥、乙醯化較慢者、HLA-DRw4表現型、治療超過三個月、女性5。要降低hydralazine造成DILE的危險,包括限制hydralazine的使用劑量(小於每天200mg)、注意易發生DILE的危險族群(如乙醯化較慢者)8、早期發現狼瘡症狀和使用其他取代用藥。早期發現狼瘡症狀可定期檢查ANA,但因考慮經濟和方便性,且文獻報告使用hydralazine病患即使ANA陽性,大部分病患也不會出現狼瘡症狀9,故建議在高危險病患可給予衛教,當有出現可疑症狀時,再檢測ANA和紅血球沉降速度,缺點是可能會造成病患過度緊張,因追蹤的症狀大多是不需處置的輕微症狀。

參考資料:

1. Hess E. Drug-related lupus. N Engl J Med, 1988; 318: 1460-62.

2. Metin Özkan, RaedA. DWeik, Muzaffar Ahmad. Drug-induced lung disease. Cleve Clinic J. Med 2001; 68(9): 782-95.

3. Ramsay LE, Silas J, Freestone S. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 1711.

4. Price EJ. Venables PJ. Drug-induced lupus. Drug Saf 1995; 12: 283–90.

5. Finks SW, Finks AL, Self TH. Hydralazine-induced lupus: maintaining vigilance with increased use in patients with heart failure. South Med J. 2006; 99(1): 6-7.

6. Hofstra AH, Matassa LC, Uetrecht JP: Metabolism of hydralazine by activated leukocytes: implications for hydralazine induced lupus. J Rheumatol 1991, 18: 16730-80.

7. Jiang X, Khursigara G, Rubin RL: Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophil. Science 1994, 266: 810-13.

8. Silas JH, Ramsay LE, Freestone S. Hydralazine once daily in hypertension. Br Med J 1982; 284: 1602-04.

9. Mansilla-Tinoco R, Harland SJ et al. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 936-39.